Évaluation d'OMEGAVEN 10%® (émulsion lipidique EFA n-3) dans les maladies hépatiques associées à la nutrition parentérale à domicile (MEGANORM)

Contexte : La maladie hépatique associée à la nutrition parentérale (PNALD) dans le cadre de la nutrition parentérale à domicile pour l'insuffisance intestinale chronique non néoplasique est la principale complication métabolique de l'HPN, comme en témoigne le taux combiné de transplantation hépatique et intestinale de 45 % chez l'adulte. Avant l'apparition d'une fibrose sévère, les principales lésions histologiques élémentaires d'angiocholite et de stéatose évoluent parallèlement à des anomalies des tests de la fonction hépatique (LFT) dont la prévalence augmente avec la durée de l'HPN. Un supplément lipidique d'acides gras polyinsaturés n-6, à base d'huile de soja, s'est avéré être un déterminant majeur et indépendant du PNALD à des doses supérieures à 1 g/kg/infusion.

Objectif de l'étude : démontrer que le remplacement de l'émulsion lipidique habituelle (Intralipid 20%®) à la dose de 0,5 à 1,0 g/kg/PN en perfusion (ratio n-6:n-3 = 7) par une dose équivalente d'une nouvelle émulsion lipidique, OMEGAVEN 10%®, très riche en acides gras polyinsaturés n-3 (ratio n-3:n-6 = 7) induit la régression du PNALD via les effets anti-inflammatoires et anti-fibrotiques des acides gras polyinsaturés n-3 .

Matériel et méthodes : La population traitée présente une insuffisance intestinale chronique non néoplasique sévère (maladie rare), nécessitant une HPN dans un centre agréé. Le risque actuariel médian de PNALD est de 50 % après 5 ans d'HPN chez l'adulte. La PNALD sera définie à l'inclusion par 2 LFT anormaux sur 5 : transaminases ALT et AST, bilirubine conjuguée, phosphatase alcaline et gamma-glutamyltranspeptidase. Cette étude multicentrique prospective randomisée en double aveugle inclura des patients sans défaillance d'organe autre qu'intestinale et surtout sans signe de cirrhose décompensée à l'échographie Doppler abdominale. Elle exclura les patients instables notamment du fait d'une infection récente (<6 semaines). A l'inclusion, l'HPN devra avoir été administrée pendant au moins 12 semaines et, après inclusion dans l'étude, 6 semaines d'HPN seront consacrées à la standardisation des pratiques inter-centres. Pour être éligibles à l'inclusion, les patients doivent avoir une durée prévisible d'HPN supérieure à 18 semaines avec un degré de dépendance ≥ 2 perfusions nutritionnelles par semaine.

Les autres causes d'hépatopathie seront exclues (virales, auto-immunes, alcool, médicaments hépatotoxiques, obstruction biliaire).

La durée de l'étude par patient sera de 22 semaines (6 semaines de standardisation de l'HPN, 12 semaines de traitement dans l'un des deux bras et 4 semaines de suivi). HPN avec Intralipid 20%® sera maintenu inchangé dans le bras contrôle HPN et Intralipid 20%® sera remplacé par une dose équivalente (0,5 à 1,0 g/kg/perfusion) d'OMEGAVEN 10%® jusqu'à une dose maximale de 40 mg par perfusion en raison de contraintes de formulation, dans le bras interventionnel.

Le critère de jugement principal sera la normalisation des 5 paramètres LFT à la 12e semaine de traitement (S18). Selon les données publiées, la probabilité de normalisation du LFT est inférieure à 10 % dans le bras contrôle et à 50 % dans le bras traité. Un total de 32 patients doit donc être recruté dans chaque bras pour démontrer une différence significative de normalisation du LFT à la 12ème semaine de traitement (chi carré ou test de Fisher, p<0,05) entre les deux groupes. Cette population a pu être recrutée sur une période de 18 mois parmi la population traitée dans les trois centres participant à l'étude : Paris pour la région Ile-de-France, Lyon pour la région Rhône-Alpes et Lille pour le Nord-Pas de Calais car ces trois centres suivent 50 % de la population française adulte HPN, soit 250 patients.

Une étude de sécurité mensuelle sera réalisée par examen clinique et détermination des paramètres de laboratoire usuels. Fibrose évaluée par Fibroscan (en kilopascal) et stéatose évaluée par échographie Doppler abdominale (en trois grades), les paramètres biologiques pertinents reflétant les suppléments lipidiques tels que les acides gras essentiels n-3 et n-6, l'indice de lipoperoxydation, les facteurs explicatifs de la nocivité l'effet des acides gras polyinsaturés n-6 et l'effet protecteur des acides gras polyinsaturés n-3 tels que les cytokines pro-inflammatoires et anti-inflammatoires et les marqueurs sériques de la fibrose hépatique, seront comparés entre les deux bras en début et en fin de traitement .

Résultat attendu : Cette étude prospective randomisée innovante concerne le PNALD qui, au stade de cirrhose chez l'adulte, est responsable du décès du patient dans plus de 22% des cas et nécessite une greffe combinée foie et intestin grêle dans 45% des cas. L'intervention thérapeutique proposée, préalable à l'apparition du PNALD sévère, repose sur des hypothèses rationnelles émergentes associées à une expression clinique positive hautement probable.