Evaluación de OMEGAVEN 10%® (emulsión de lípidos n-3 EFA) en la enfermedad hepática asociada a la nutrición parenteral domiciliaria (MEGANORM)

Antecedentes: la enfermedad hepática asociada a la nutrición parenteral (PNALD) en el contexto de la nutrición parenteral domiciliaria para la insuficiencia intestinal crónica no neoplásica es la principal complicación metabólica de la NPD, como lo refleja la tasa combinada de trasplante de hígado e intestino del 45% en adultos. Previo al inicio de la fibrosis severa, las principales lesiones histológicas básicas de colangitis y esteatosis evolucionan en paralelo con pruebas de función hepática anormales (LFT), cuya prevalencia aumenta con la duración de la NPD. Se ha demostrado que un suplemento de lípidos de ácidos grasos poliinsaturados n-6, a base de aceite de soja, es un determinante importante e independiente de PNALD en dosis superiores a 1 g/kg/infusión.

Objetivo del estudio: demostrar que la sustitución de la emulsión lipídica habitual (Intralipid 20%®) a dosis de 0,5 a 1,0 g/kg/PN en infusión (relación n-6:n-3 = 7) por una dosis equivalente de un nuevo emulsión de lípidos, OMEGAVEN 10%®, muy rica en ácidos grasos poliinsaturados n-3 (relación n-3:n-6 = 7) induce la regresión de PNALD a través de los efectos antiinflamatorios y antifibróticos de los ácidos grasos poliinsaturados n-3 .

Material y métodos: La población tratada presenta insuficiencia intestinal crónica grave no neoplásica (enfermedad rara), requiriendo NPD en un centro acreditado. El riesgo actuarial mediano de PNALD es del 50 % después de 5 años de HPN en adultos. PNALD se definirá en la inclusión por 2 de 5 LFT anormales: transaminasas ALT y AST, bilirrubina conjugada, fosfatasa alcalina y gamma-glutamiltranspeptidasa. Este estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, incluirá pacientes sin insuficiencia orgánica distinta de la intestinal y, especialmente, sin signos de cirrosis descompensada en la ecografía Doppler abdominal. Excluirá a los pacientes inestables, especialmente como resultado de una infección reciente (<6 semanas). En el momento de la inclusión, la NPD debe haberse administrado durante al menos 12 semanas y, tras la inclusión en el estudio, se dedicarán 6 semanas de la NPD a la estandarización de las prácticas entre centros. Para ser elegible para la inclusión, los pacientes deben tener una duración predecible de NPD de más de 18 semanas con un grado de dependencia ≥ 2 infusiones nutricionales por semana.

Se excluirán otras causas de enfermedad hepática (viral, autoinmune, alcohol, fármacos hepatotóxicos, obstrucción biliar).

La duración del estudio por paciente será de 22 semanas (6 semanas de estandarización de NPD, 12 semanas de tratamiento en uno de los dos brazos y 4 semanas de seguimiento). HPN con Intralipid 20%® continuará sin cambios en el grupo de control de HPN e Intralipid 20%® se reemplazará por una dosis equivalente (0,5 a 1,0 g/kg/infusión) de OMEGAVEN 10%® hasta una dosis máxima de 40 mg por infusión debido a restricciones de formulación, en el brazo intervencionista.

El criterio principal de valoración será la normalización de los 5 parámetros LFT en la semana 12 de tratamiento (S18). Según los datos publicados, la probabilidad de normalización de la LFT es inferior al 10 % en el brazo de control y al 50 % en el brazo tratado. Por lo tanto, se debe reclutar un total de 32 pacientes en cada brazo para demostrar una diferencia significativa de normalización de LFT en la semana 12 de tratamiento (prueba de Ji-cuadrado o Fisher, p<0,05) entre los dos grupos. Esta población pudo ser reclutada durante un período de 18 meses a partir de la población tratada en los tres centros participantes en el estudio: París para la región de Ile-de-France, Lyon para la región de Rhône-Alpes y Lille para Nord-Pas de Calais. región, ya que estos tres centros siguen al 50% de la población adulta de NPD francesa, lo que representa 250 pacientes.

Se realizará un estudio de seguridad mensual mediante examen clínico y determinación de los parámetros de laboratorio habituales. Fibrosis evaluada por Fibroscan (en kilopascales) y esteatosis evaluada por ultrasonido Doppler abdominal (en tres grados), los parámetros de laboratorio relevantes que reflejan los suplementos lipídicos como los ácidos grasos esenciales n-3 y n-6, índice de lipoperoxidación, factores explicativos del daño El efecto de los ácidos grasos poliinsaturados n-6 y el efecto protector de los ácidos grasos poliinsaturados n-3, como las citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias y los marcadores séricos de fibrosis hepática, se compararán entre los dos brazos al principio y al final del tratamiento. .

Resultado esperado: este innovador estudio prospectivo aleatorizado se refiere a PNALD que, en la etapa de cirrosis en adultos, es responsable de la muerte del paciente en más del 22% de los casos y requiere trasplante combinado de hígado e intestino delgado en el 45% de los casos. La intervención terapéutica propuesta, previa al inicio de la PALD grave, se basa en hipótesis racionales emergentes asociadas a una expresión clínica positiva altamente probable.