Hodnocení OMEGAVEN 10%® (n-3 EFA lipidová emulze) u jaterních onemocnění souvisejících s domácí parenterální výživou (MEGANORM)

Východiska: Parenterální nutriční onemocnění jater (PNALD) v kontextu domácí parenterální výživy u nenádorového chronického střevního selhání je hlavní metabolickou komplikací HPN, což odráží 45% kombinovaná míra transplantace jater a střeva u dospělých. Před vznikem těžké fibrózy se hlavní základní histologické léze cholangitidy a steatózy vyvíjejí paralelně s abnormálními jaterními funkčními testy (LFT), jejichž prevalence stoupá s délkou trvání HPN. Ukázalo se, že lipidový doplněk n-6 polynenasycených mastných kyselin na bázi sójového oleje je hlavním a nezávislým determinantem PNALD v dávkách vyšších než 1 g/kg/infuzi.

Cíl studie: prokázat, že nahrazení obvyklé lipidové emulze (Intralipid 20%®) v dávce 0,5 až 1,0 g/kg/PN infuze (poměr n-6:n-3 = 7) ekvivalentní dávkou nové lipidová emulze, OMEGAVEN 10%®, velmi bohatá na n-3 polynenasycené mastné kyseliny (poměr n-3:n-6 = 7) indukuje regresi PNALD prostřednictvím protizánětlivých a antifibrotických účinků n-3 polynenasycených mastných kyselin .

Materiál a metody: Léčená populace má těžké chronické nenádorové střevní selhání (vzácné onemocnění), vyžadující HPN v akreditovaném centru. Střední pojistně-matematické riziko PNALD je 50 % po 5 letech HPN u dospělých. PNALD bude definováno při zařazení 2 z 5 abnormálních LFT: ALT a AST transaminázy, konjugovaný bilirubin, alkalická fosfatáza a gama-glutamyltranspeptidáza. Tato multicentrická prospektivní randomizovaná dvojitě zaslepená studie bude zahrnovat pacienty bez orgánového selhání kromě selhání střeva a zejména bez známek dekompenzované cirhózy při ultrazvukovém dopplerovském vyšetření břicha. Vyloučí nestabilní pacienty, zejména v důsledku nedávné infekce (< 6 týdnů). Při zařazení musí být HPN podáván po dobu alespoň 12 týdnů a po zařazení do studie bude 6 týdnů HPN věnováno standardizaci mezicentrických praktik. Aby byli pacienti způsobilí pro zařazení, musí mít předvídatelnou dobu trvání HPN delší než 18 týdnů se stupněm závislosti ≥ 2 nutriční infuze týdně.

Ostatní příčiny onemocnění jater budou vyloučeny (virové, autoimunitní, alkoholové, hepatotoxické léky, obstrukce žlučových cest).

Délka studie na pacienta bude 22 týdnů (6 týdnů standardizace HPN, 12 týdnů léčby v jednom ze dvou ramen a 4 týdny sledování). HPN s Intralipidem 20%® bude pokračovat beze změny v kontrolní větvi HPN a Intralipid 20%® bude nahrazen ekvivalentní dávkou (0,5 až 1,0 g/kg/infuze) OMEGAVEN 10%® až do maximální dávky 40 mg na infuzi v důsledku formulačních omezení v intervenčním rameni.

Primárním cílovým parametrem bude normalizace 5 parametrů LFT ve 12. týdnu léčby (W18). Podle publikovaných údajů je pravděpodobnost normalizace LFT menší než 10 % v kontrolní větvi a 50 % v léčené větvi. V každém rameni musí být tedy přijato celkem 32 pacientů, aby se prokázal významný rozdíl v normalizaci LFT ve 12. týdnu léčby (Chi-kvadrát nebo Fisherův test, p<0,05) mezi těmito dvěma skupinami. Tato populace by mohla být získána po dobu 18 měsíců z populace léčené ve třech centrech účastnících se studie: Paříž pro region Ile-de-France, Lyon pro region Rhone-Alpes a Lille pro Nord-Pas de Calais regionu, protože tato tři centra sledují 50 % francouzské dospělé populace HPN, což představuje 250 pacientů.

Klinickým vyšetřením a stanovením obvyklých laboratorních parametrů bude prováděna měsíční studie bezpečnosti. Fibróza hodnocená Fibroscanem (v kilopascalech) a steatóza hodnocená abdominálním dopplerovským ultrazvukem (ve třech stupních), relevantní laboratorní parametry odrážející lipidové doplňky jako n-3 a n-6 esenciální mastné kyseliny, lipoperoxidační index, vysvětlující faktory škodliviny účinek n-6 polynenasycených mastných kyselin a ochranný účinek n-3 polynenasycených mastných kyselin, jako jsou prozánětlivé a protizánětlivé cytokiny a sérové ​​markery jaterní fibrózy, budou porovnány mezi oběma rameny na začátku a na konci léčby .

Očekávaný výsledek: Tato inovativní prospektivní randomizovaná studie se týká PNALD, která je ve stadiu cirhózy u dospělých odpovědná za úmrtí pacienta ve více než 22 % případů a ve 45 % případů vyžaduje kombinovanou transplantaci jater a tenkého střeva. Navrhovaná terapeutická intervence před nástupem těžké PNALD je založena na nově vznikajících racionálních hypotézách spojených s vysoce pravděpodobným pozitivním klinickým projevem.