Utvärdering av OMEGAVEN 10%® (n-3 EFA Lipidemulsion) vid hem parenteral nutrition-associerad leversjukdom (MEGANORM)

Bakgrund: Parenteral nutrition-associerad leversjukdom (PNALD) i samband med parenteral hemmanutrition för icke-neoplastisk kronisk tarmsvikt är den huvudsakliga metaboliska komplikationen av HPN, vilket återspeglas av den kombinerade lever- och tarmtransplantationshastigheten på 45 % hos vuxna. Före uppkomsten av svår fibros utvecklas de huvudsakliga grundläggande histologiska lesionerna av kolangit och steatos parallellt med onormala leverfunktionstester (LFT), vars prevalens ökar med HPN:s varaktighet. Ett n-6 fleromättade fettsyror lipidtillskott, baserat på sojabönolja, har visat sig vara en viktig och oberoende bestämningsfaktor för PNALD vid doser större än 1 g/kg/infusion.

Studiens mål: att visa att den vanliga lipidemulsionen (Intralipid 20%®) ersätts med en dos på 0,5 till 1,0 g/kg/PN-infusion (n-6:n-3-förhållande = 7) med en ekvivalent dos av en ny lipidemulsion, OMEGAVEN 10%®, mycket rik på n-3 fleromättade fettsyror (n-3:n-6 ratio = 7) inducerar regression av PNALD via de antiinflammatoriska och anti-fibrotiska effekterna av n-3 fleromättade fettsyror .

Material och metoder: Den behandlade populationen uppvisar allvarlig kronisk icke-neoplastisk tarmsvikt (sällsynt sjukdom), som kräver HPN på ett ackrediterat centrum. Medianvärdet för den försäkringstekniska risken för PNALD är 50 % efter 5 års HPN hos vuxna. PNALD kommer att definieras vid inkludering av 2 av 5 onormala LFT: ALAT- och AST-transaminaser, konjugerat bilirubin, alkaliskt fosfatas och gamma-glutamyltranspeptidas. Denna multicenter prospektiva randomiserade dubbelblinda studie kommer att inkludera patienter utan organsvikt annat än tarmsvikt och speciellt inga tecken på dekompenserad cirros på abdominalt Doppler-ultraljud. Det kommer att utesluta instabila patienter, särskilt till följd av nyligen genomförd infektion (<6 veckor). Vid inkludering måste HPN ha administrerats i minst 12 veckor och, efter inkludering i studien, kommer 6 veckor HPN att ägnas åt standardisering av inter-center praxis. För att vara berättigade till inkludering måste patienter ha en förutsägbar varaktighet av HPN på mer än 18 veckor med en grad av beroende ≥ 2 näringsinfusioner per vecka.

Andra orsaker till leversjukdom kommer att uteslutas (virala, autoimmuna, alkohol, hepatotoxiska läkemedel, gallvägsobstruktion).

Studiens varaktighet per patient kommer att vara 22 veckor (6 veckors standardisering av HPN, 12 veckors behandling i en av de två armarna och 4 veckors uppföljning). HPN med Intralipid 20%® kommer att fortsätta oförändrat i HPN-kontrollarmen och Intralipid 20%® kommer att ersättas med en ekvivalent dos (0,5 till 1,0 g/kg/infusion) av OMEGAVEN 10%® upp till en maximal dos på 40 mg per infusion på grund av formuleringsbegränsningar, i interventionsarmen.

Det primära effektmåttet kommer att vara normalisering av de 5 LFT-parametrarna vid den 12:e behandlingsveckan (W18). Enligt publicerade data är sannolikheten för normalisering av LFT mindre än 10 % i kontrollarmen och 50 % i den behandlade armen. Totalt 32 patienter måste därför rekryteras i varje arm för att visa en signifikant skillnad i normalisering av LFT vid den 12:e behandlingsveckan (Chi-square eller Fisher-test, p<0,05) mellan de två grupperna. Denna population kunde rekryteras under en period av 18 månader från befolkningen som behandlades i de tre centra som deltar i studien: Paris för Ile-de-France-regionen, Lyon för Rhone-Alpes-regionen och Lille för Nord-Pas de Calais region, eftersom dessa tre centra följer 50 % av den franska vuxna HPN-populationen, vilket representerar 250 patienter.

En månatlig säkerhetsstudie kommer att utföras genom klinisk undersökning och bestämning av de vanliga laboratorieparametrarna. Fibros utvärderad med Fibroscan (i kilopascal) och steatos utvärderad med abdominalt Doppler-ultraljud (i tre grader), de relevanta laboratorieparametrarna återspeglar lipidtillskotten såsom n-3 och n-6 essentiella fettsyror, lipoperoxidationsindex, förklarande faktorer för det skadliga Effekten av n-6 fleromättade fettsyror och den skyddande effekten av n-3 fleromättade fettsyror såsom proinflammatoriska och antiinflammatoriska cytokiner och serummarkörer för leverfibros, kommer att jämföras mellan de två armarna i början och i slutet av behandlingen .

Förväntat resultat: Denna innovativa prospektiva randomiserade studie avser PNALD som vid cirrosstadiet hos vuxna är ansvarig för patientens död i mer än 22 % av fallen och kräver kombinerad lever- och tunntarmstransplantation i 45 % av fallen. Den föreslagna terapeutiska interventionen, före uppkomsten av allvarlig PNALD, är baserad på framväxande rationella hypoteser associerade med ett mycket troligt positivt kliniskt uttryck.