Evaluatie van OMEGAVEN 10%® (n-3 EFA-lipidenemulsie) bij met parenterale voeding geassocieerde leverziekte thuis (MEGANORM)

Achtergrond: Parenterale voeding-geassocieerde leverziekte (PNALD) in de context van parenterale voeding thuis voor niet-neoplastisch chronisch darmfalen is de belangrijkste metabole complicatie van HPN, zoals blijkt uit het gecombineerde lever- en darmtransplantatiepercentage van 45% bij volwassenen. Voorafgaand aan het begin van ernstige fibrose, evolueren de belangrijkste fundamentele histologische laesies van cholangitis en steatose parallel met abnormale leverfunctietesten (LFT), waarvan de prevalentie toeneemt met de duur van HPN. Er is aangetoond dat een n-6 meervoudig onverzadigd vetzuurlipidensupplement, gebaseerd op sojaolie, een belangrijke en onafhankelijke bepalende factor is voor PNALD bij doses hoger dan 1 g/kg/infusie.

Studiedoel: aantonen dat vervanging van de gebruikelijke lipide-emulsie (Intralipid 20%®) bij een dosis van 0,5 tot 1,0 g/kg/PN-infusie (ratio n-6:n-3 = 7) door een equivalente dosis van een nieuwe lipidenemulsie, OMEGAVEN 10%®, zeer rijk aan n-3 meervoudig onverzadigde vetzuren (n-3:n-6 verhouding = 7) induceert regressie van PNALD via de ontstekingsremmende en antifibrotische effecten van n-3 meervoudig onverzadigde vetzuren .

Materiaal en methoden: De behandelde populatie presenteert zich met ernstig chronisch niet-neoplastisch darmfalen (zeldzame ziekte), waarvoor HPN in een erkend centrum nodig is. Het mediane actuariële risico van PNALD is 50% na 5 jaar HPN bij volwassenen. PNALD zal bij opname worden gedefinieerd door 2 van de 5 abnormale LFT's: ALT- en AST-transaminasen, geconjugeerd bilirubine, alkalische fosfatase en gamma-glutamyltranspeptidase. Deze multicenter prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde studie omvat patiënten zonder ander orgaanfalen dan darmfalen en met name geen tekenen van gedecompenseerde cirrose op abdominale Doppler-echografie. Het zal onstabiele patiënten uitsluiten, vooral als gevolg van een recente infectie (<6 weken). Bij inclusie moet HPN gedurende ten minste 12 weken zijn toegediend en na opname in het onderzoek zullen 6 weken HPN worden besteed aan standaardisatie van praktijken tussen centra. Om in aanmerking te komen voor opname, moeten patiënten een voorspelbare duur van HPN hebben van meer dan 18 weken met een mate van afhankelijkheid ≥ 2 voedingsinfusies per week.

Andere oorzaken van leverziekte worden uitgesloten (viraal, auto-immuunziekte, alcohol, hepatotoxische geneesmiddelen, galwegobstructie).

De studieduur per patiënt zal 22 weken zijn (6 weken standaardisatie van HPN, 12 weken behandeling in een van de twee armen en 4 weken follow-up). HPN met Intralipid 20%® wordt ongewijzigd voortgezet in de HPN-controlearm en Intralipid 20%® wordt vervangen door een equivalente dosis (0,5 tot 1,0 g/kg/infusie) OMEGAVEN 10%® tot een maximale dosis van 40 mg per infusie vanwege formuleringsbeperkingen, in de interventionele arm.

Het primaire eindpunt is normalisatie van de 5 LFT-parameters in de 12e week van de behandeling (W18). Volgens gepubliceerde gegevens is de kans op normalisatie van LFT minder dan 10% in de controle-arm en 50% in de behandelde arm. Er moeten daarom in elke arm in totaal 32 patiënten worden gerekruteerd om een ​​significant verschil in normalisatie van LFT in de 12e week van de behandeling (Chi-kwadraat- of Fisher-test, p<0,05) tussen de twee groepen aan te tonen. Deze populatie kon over een periode van 18 maanden worden gerekruteerd uit de populatie die werd behandeld in de drie centra die aan het onderzoek deelnamen: Parijs voor de regio Ile-de-France, Lyon voor de regio Rhône-Alpes en Lille voor Nord-Pas de Calais. regio, aangezien deze drie centra 50% van de Franse volwassen HPN-populatie volgen, wat neerkomt op 250 patiënten.

Een maandelijks veiligheidsonderzoek zal worden uitgevoerd door middel van klinisch onderzoek en bepaling van de gebruikelijke laboratoriumparameters. Fibrose geëvalueerd door Fibroscan (in kilopascal) en steatose geëvalueerd door abdominale Doppler-echografie (in drie graden), de relevante laboratoriumparameters weerspiegelen de lipidensupplementen zoals n-3 en n-6 essentiële vetzuren, lipoperoxidatie-index, verklarende factoren van de schadelijke effect van n-6 meervoudig onverzadigde vetzuren en het beschermende effect van n-3 meervoudig onverzadigde vetzuren zoals pro-inflammatoire en anti-inflammatoire cytokines en serummarkers van leverfibrose, zullen worden vergeleken tussen de twee armen aan het begin en aan het einde van de behandeling .

Verwacht resultaat: Deze innovatieve, prospectieve, gerandomiseerde studie betreft PNALD, dat in het stadium van cirrose bij volwassenen in meer dan 22% van de gevallen verantwoordelijk is voor het overlijden van de patiënt en in 45% van de gevallen een gecombineerde lever- en dunnedarmtransplantatie vereist. De voorgestelde therapeutische interventie, voorafgaand aan het begin van ernstige PNALD, is gebaseerd op opkomende rationele hypothesen die verband houden met een zeer waarschijnlijke positieve klinische uitdrukking.