Evaluering af OMEGAVEN 10%® (n-3 EFA Lipidemulsion) ved parenteral ernæringsassocieret leversygdom (MEGANORM)

Baggrund: Parenteral ernæringsassocieret leversygdom (PNALD) i forbindelse med parenteral hjemmeernæring til ikke-neoplastisk kronisk tarmsvigt er den vigtigste metaboliske komplikation af HPN, som afspejlet af den kombinerede lever- og tarmtransplantationsrate på 45 % hos voksne. Før indtræden af ​​svær fibrose udvikler de vigtigste grundlæggende histologiske læsioner af cholangitis og steatose sig parallelt med unormale leverfunktionstests (LFT), hvis prævalens stiger med varigheden af ​​HPN. Et n-6 flerumættet fedtsyre-lipidtilskud, baseret på sojabønneolie, har vist sig at være en væsentlig og uafhængig determinant for PNALD ved doser større end 1 g/kg/infusion.

Undersøgelsens mål: at demonstrere, at erstatning af den sædvanlige lipidemulsion (Intralipid 20%®) ved en dosis på 0,5 til 1,0 g/kg/PN-infusion (n-6:n-3-forhold = 7) med en ækvivalent dosis af en ny lipidemulsion, OMEGAVEN 10%®, meget rig på n-3 flerumættede fedtsyrer (n-3:n-6 ratio = 7) inducerer regression af PNALD via de antiinflammatoriske og anti-fibrotiske virkninger af n-3 flerumættede fedtsyrer .

Materiale og metoder: Den behandlede population har alvorligt kronisk ikke-neoplastisk tarmsvigt (sjælden sygdom), der kræver HPN i et akkrediteret center. Den mediane aktuarmæssige risiko for PNALD er 50 % efter 5 års HPN hos voksne. PNALD vil blive defineret ved inklusion af 2 ud af 5 unormale LFT'er: ALT- og AST-transaminaser, konjugeret bilirubin, alkalisk phosphatase og gamma-glutamyltranspeptidase. Dette multicenter prospektive randomiserede dobbeltblindede studie vil omfatte patienter uden organsvigt ud over tarmsvigt og især ingen tegn på dekompenseret cirrhose på abdominal Doppler-ultralyd. Det vil udelukke ustabile patienter, især som følge af nylig infektion (<6 uger). Ved inklusion skal HPN have været administreret i mindst 12 uger, og efter inklusion i undersøgelsen vil 6 uger HPN blive afsat til standardisering af praksis mellem centre. For at være berettiget til inklusion skal patienter have en forudsigelig varighed af HPN på mere end 18 uger med en grad af afhængighed ≥ 2 ernæringsinfusioner om ugen.

Andre årsager til leversygdomme vil blive udelukket (viral, autoimmun, alkohol, hepatotoksiske lægemidler, galdevejsobstruktion).

Undersøgelsens varighed pr. patient vil være 22 uger (6 ugers standardisering af HPN, 12 ugers behandling i en af ​​de to arme og 4 ugers opfølgning). HPN med Intralipid 20%® fortsættes uændret i HPN-kontrolarmen, og Intralipid 20%® vil blive erstattet af en ækvivalent dosis (0,5 til 1,0 g/kg/infusion) af OMEGAVEN 10%® op til en maksimal dosis på 40 mg infusion på grund af formuleringsbegrænsninger i interventionsarmen.

Det primære endepunkt vil være normalisering af de 5 LFT-parametre ved 12. behandlingsuge (W18). Ifølge offentliggjorte data er sandsynligheden for normalisering af LFT mindre end 10 % i kontrolarmen og 50 % i den behandlede arm. I alt 32 patienter skal derfor rekrutteres i hver arm for at påvise en signifikant forskel i normalisering af LFT ved 12. behandlingsuge (Chi-square eller Fisher test, p<0,05) mellem de to grupper. Denne befolkning kunne rekrutteres over en periode på 18 måneder fra den befolkning, der blev behandlet i de tre centre, der deltager i undersøgelsen: Paris for Ile-de-France-regionen, Lyon for Rhone-Alpes-regionen og Lille for Nord-Pas de Calais region, da disse tre centre følger 50 % af den franske voksne HPN-befolkning, der repræsenterer 250 patienter.

En månedlig sikkerhedsundersøgelse vil blive udført ved klinisk undersøgelse og bestemmelse af de sædvanlige laboratorieparametre. Fibrose vurderet ved Fibroscan (i kilopascal) og steatose evalueret ved abdominal Doppler-ultralyd (i tre grader), de relevante laboratorieparametre afspejler lipidtilskud såsom n-3 og n-6 essentielle fedtsyrer, lipoperoxidationsindeks, forklarende faktorer for de skadelige virkningen af ​​n-6 flerumættede fedtsyrer og den beskyttende virkning af n-3 flerumættede fedtsyrer såsom proinflammatoriske og antiinflammatoriske cytokiner og serummarkører for leverfibrose, vil blive sammenlignet mellem de to arme i begyndelsen og slutningen af ​​behandlingen .

Forventet resultat: Denne innovative prospektive randomiserede undersøgelse vedrører PNALD, som i cirrosestadiet hos voksne er ansvarlig for patientens død i mere end 22 % af tilfældene og kræver kombineret lever- og tyndtarmstransplantation i 45 % af tilfældene. Den foreslåede terapeutiske intervention, forud for indtræden af ​​alvorlig PNALD, er baseret på nye rationelle hypoteser forbundet med et meget sandsynligt positivt klinisk udtryk.