Ocena preparatu OMEGAVEN 10%® (emulsja tłuszczowa n-3 NNKT) w chorobach wątroby związanych z żywieniem pozajelitowym w domu (MEGANORM)

Wstęp: Choroba wątroby związana z żywieniem pozajelitowym (PNALD) w kontekście domowego żywienia pozajelitowego w przypadku nienowotworowej przewlekłej niewydolności jelit jest głównym powikłaniem metabolicznym HPN, o czym świadczy łączny odsetek przeszczepów wątroby i jelit u dorosłych wynoszący 45%. Przed wystąpieniem ciężkiego zwłóknienia główne podstawowe zmiany histologiczne zapalenia dróg żółciowych i stłuszczenia ewoluują równolegle z nieprawidłowymi testami czynności wątroby (LFT), których częstość występowania wzrasta wraz z czasem trwania HPN. Wykazano, że dodatek lipidów zawierających wielonienasycone kwasy tłuszczowe n-6, na bazie oleju sojowego, jest główną i niezależną determinantą PNALD w dawkach większych niż 1 g/kg mc./infuzję.

Cel badania: wykazanie, że zastąpienie zwykłej emulsji lipidowej (Intralipid 20%®) w dawce od 0,5 do 1,0 g/kg/p.n. we wlewie (stosunek n-6:n-3 = 7) równoważną dawką nowego emulsja lipidowa OMEGAVEN 10%®, bardzo bogata w wielonienasycone kwasy tłuszczowe n-3 (stosunek n-3:n-6 = 7) indukuje regresję PNALD poprzez przeciwzapalne i przeciwzwłóknieniowe działanie wielonienasyconych kwasów tłuszczowych n-3 .

Materiał i metody: W leczonej populacji występuje ciężka przewlekła nienowotworowa niewydolność jelit (choroba rzadka), wymagająca HPN w akredytowanym ośrodku. Mediana ryzyka aktuarialnego PNALD wynosi 50% po 5 latach HPN u dorosłych. PNALD zostanie zdefiniowany po włączeniu przez 2 z 5 nieprawidłowych LFT: transaminazy ALT i AST, bilirubina sprzężona, fosfataza alkaliczna i gamma-glutamylotranspeptydaza. To wieloośrodkowe, prospektywne, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą obejmie pacjentów bez niewydolności narządowej innej niż niewydolność jelit, a zwłaszcza bez objawów zdekompensowanej marskości wątroby w badaniu USG Dopplera jamy brzusznej. Wykluczy pacjentów niestabilnych, zwłaszcza w wyniku świeżej infekcji (<6 tyg.). W momencie włączenia HPN musi być podawany przez co najmniej 12 tygodni, a po włączeniu do badania 6 tygodni HPN zostanie poświęconych standaryzacji praktyk międzyośrodkowych. Aby kwalifikować się do włączenia, pacjenci muszą mieć przewidywalny czas trwania HPN dłuższy niż 18 tygodni ze stopniem uzależnienia ≥ 2 infuzje odżywcze tygodniowo.

Wykluczone zostaną inne przyczyny chorób wątroby (wirusowe, autoimmunologiczne, alkohol, leki hepatotoksyczne, niedrożność dróg żółciowych).

Czas trwania badania na pacjenta wyniesie 22 tygodnie (6 tygodni standaryzacji HPN, 12 tygodni leczenia w jednym z dwóch ramion i 4 tygodnie obserwacji). HPN z Intralipidem 20%® będzie kontynuowane bez zmian w grupie kontrolnej HPN, a Intralipid 20%® zostanie zastąpiony równoważną dawką (0,5 do 1,0 g/kg/wlew) OMEGAVEN 10%® do maksymalnej dawki 40 mg na infuzję ze względu na ograniczenia dotyczące postaci leku w ramieniu interwencyjnym.

Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie normalizacja 5 parametrów LFT w 12. tygodniu leczenia (W18). Według opublikowanych danych prawdopodobieństwo normalizacji LFT jest mniejsze niż 10% w grupie kontrolnej i 50% w grupie leczonej. Dlatego w każdym ramieniu należy zatrudnić łącznie 32 pacjentów, aby wykazać istotną różnicę normalizacji LFT w 12. tygodniu leczenia (test Chi-kwadrat lub test Fishera, p<0,05) między dwiema grupami. Ta populacja mogła być rekrutowana przez okres 18 miesięcy z populacji leczonej w trzech ośrodkach uczestniczących w badaniu: Paryż dla regionu Ile-de-France, Lyon dla regionu Rhone-Alpes i Lille dla Nord-Pas de Calais regionu, ponieważ te trzy ośrodki obejmują 50% francuskiej populacji dorosłych HPN, co stanowi 250 pacjentów.

Comiesięczne badanie bezpieczeństwa będzie przeprowadzane poprzez badanie kliniczne i określenie typowych parametrów laboratoryjnych. Zwłóknienie oceniane Fibroscanem (w kilopaskalach) i stłuszczenie oceniane za pomocą USG Dopplera jamy brzusznej (w trzech stopniach), odpowiednie parametry laboratoryjne odzwierciedlające suplementy lipidowe takie jak n-3 i n-6 niezbędne nienasycone kwasy tłuszczowe, wskaźnik lipoperoksydacji, czynniki wyjaśniające szkodliwe działanie wielonienasyconych kwasów tłuszczowych n-6 i ochronne działanie wielonienasyconych kwasów tłuszczowych n-3, takich jak cytokiny prozapalne i przeciwzapalne oraz markery zwłóknienia wątroby w surowicy, zostanie porównane między dwoma ramionami na początku i na końcu leczenia .

Oczekiwany wynik: To nowatorskie, prospektywne, randomizowane badanie dotyczy PNALD, które w stadium marskości wątroby u osób dorosłych jest odpowiedzialne za śmierć pacjentów w ponad 22% przypadków iw 45% wymaga przeszczepienia wątroby i jelita cienkiego. Proponowana interwencja terapeutyczna przed wystąpieniem ciężkiego PNALD opiera się na pojawiających się racjonalnych hipotezach związanych z wysoce prawdopodobną pozytywną ekspresją kliniczną.