Avaliação de OMEGAVEN 10%® (n-3 EFA Lipid Emulsion) na Doença Hepática Associada à Nutrição Parenteral Domiciliar (MEGANORM)

Introdução: A doença hepática associada à nutrição parenteral (PNALD) no contexto da nutrição parenteral domiciliar para insuficiência intestinal crônica não neoplásica é a principal complicação metabólica da HPN, conforme refletido pela taxa combinada de transplante de fígado e intestino de 45% em adultos. Antes do início da fibrose grave, as principais lesões histológicas básicas de colangite e esteatose evoluem em paralelo com provas anormais de função hepática (LFT), cuja prevalência aumenta com a duração do HPN. Um suplemento lipídico de ácido graxo poliinsaturado n-6, à base de óleo de soja, demonstrou ser um determinante importante e independente de PNALD em doses superiores a 1 g/kg/infusão.

Objetivo do estudo: demonstrar que a substituição da emulsão lipídica usual (Intralipid 20%®) na dose de 0,5 a 1,0 g/kg/infusão PN (relação n-6:n-3 = 7) por uma dose equivalente de um novo emulsão lipídica, OMEGAVEN 10%®, muito rica em ácidos graxos poliinsaturados n-3 (relação n-3:n-6 = 7) induz a regressão de PNALD através dos efeitos antiinflamatórios e antifibróticos dos ácidos graxos poliinsaturados n-3 .

Material e métodos: A população tratada apresenta insuficiência intestinal crônica não neoplásica grave (doença rara), necessitando de HPN em centro credenciado. O risco atuarial mediano de PNALD é de 50% após 5 anos de HPN em adultos. PNALD será definido na inclusão de 2 de 5 LFTs anormais: transaminases ALT e AST, bilirrubina conjugada, fosfatase alcalina e gama-glutamiltranspeptidase. Este estudo prospectivo randomizado duplo-cego multicêntrico incluirá pacientes sem falência de órgãos além da insuficiência intestinal e, especialmente, sem sinais de cirrose descompensada no ultrassom Doppler abdominal. Ele excluirá pacientes instáveis, especialmente como resultado de infecção recente (<6 semanas). Na inclusão, HPN deve ter sido administrado por pelo menos 12 semanas e, após a inclusão no estudo, 6 semanas de HPN serão dedicadas à padronização das práticas intercentros. Para serem elegíveis para inclusão, os pacientes devem ter uma duração previsível de HPN de mais de 18 semanas com um grau de dependência ≥ 2 infusões nutricionais por semana.

Outras causas de doença hepática serão excluídas (viral, autoimune, álcool, drogas hepatotóxicas, obstrução biliar).

A duração do estudo por paciente será de 22 semanas (6 semanas de padronização do HPN, 12 semanas de tratamento em um dos dois braços e 4 semanas de acompanhamento). HPN com Intralipid 20%® continuará inalterado no braço de controle HPN e Intralipid 20%® será substituído por uma dose equivalente (0,5 a 1,0 g/kg/Infusão) de OMEGAVEN 10%® até uma dose máxima de 40 mg por infusão devido a restrições de formulação, no braço intervencionista.

O endpoint primário será a normalização dos 5 parâmetros LFT na 12ª semana de tratamento (S18). De acordo com dados publicados, a probabilidade de normalização de LFT é inferior a 10% no braço de controle e 50% no braço tratado. Um total de 32 pacientes deve, portanto, ser recrutado em cada braço para demonstrar uma diferença significativa de normalização de LFT na 12ª semana de tratamento (qui-quadrado ou teste de Fisher, p<0,05) entre os dois grupos. Esta população pode ser recrutada durante um período de 18 meses a partir da população tratada nos três centros participantes do estudo: Paris para a região Ile-de-France, Lyon para a região Rhone-Alpes e Lille para o Nord-Pas de Calais região, já que esses três centros acompanham 50% da população adulta francesa de HPN, representando 250 pacientes.

Um estudo de segurança mensal será realizado por meio de exame clínico e determinação dos parâmetros laboratoriais usuais. Fibrose avaliada por Fibroscan (em quilopascal) e esteatose avaliada por ultrassonografia Doppler abdominal (em três graus), os parâmetros laboratoriais relevantes refletindo os suplementos lipídicos como ácidos graxos essenciais n-3 e n-6, índice de lipoperoxidação, fatores explicativos dos danos efeito dos ácidos graxos poliinsaturados n-6 e o ​​efeito protetor dos ácidos graxos poliinsaturados n-3, como citocinas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias e marcadores séricos de fibrose hepática, serão comparados entre os dois braços no início e no final do tratamento .

Resultado esperado: Este estudo prospectivo randomizado inovador diz respeito à PNALD que, na fase de cirrose em adultos, é responsável pela morte do paciente em mais de 22% dos casos e requer transplante combinado de fígado e intestino delgado em 45% dos casos. A proposta de intervenção terapêutica, prévia ao aparecimento de PNALD grave, baseia-se em hipóteses racionais emergentes associadas a uma expressão clínica positiva altamente provável.