Evaluering av OMEGAVEN 10%® (n-3 EFA Lipidemulsjon) ved parenteral ernæringsassosiert leversykdom (MEGANORM)

Bakgrunn: Parenteral ernæringsassosiert leversykdom (PNALD) i sammenheng med parenteral hjemmeernæring for ikke-neoplastisk kronisk tarmsvikt er den viktigste metabolske komplikasjonen av HPN, som reflektert av den kombinerte lever- og tarmtransplantasjonsraten på 45 % hos voksne. Før utbruddet av alvorlig fibrose, utvikler de viktigste grunnleggende histologiske lesjonene av kolangitt og steatose seg parallelt med unormale leverfunksjonstester (LFT), hvis prevalens øker med varigheten av HPN. Et n-6 flerumettet fettsyre-lipidtilskudd, basert på soyaolje, har vist seg å være en viktig og uavhengig determinant for PNALD ved doser større enn 1 g/kg/infusjon.

Studiemål: å demonstrere at erstatning av den vanlige lipidemulsjonen (Intralipid 20%®) ved en dose på 0,5 til 1,0 g/kg/PN-infusjon (n-6:n-3-forhold = 7) med en ekvivalent dose av en ny lipidemulsjon, OMEGAVEN 10%®, svært rik på n-3 flerumettede fettsyrer (n-3:n-6 ratio = 7) induserer regresjon av PNALD via de antiinflammatoriske og anti-fibrotiske effektene av n-3 flerumettede fettsyrer .

Materiale og metoder: Den behandlede populasjonen har alvorlig kronisk ikke-neoplastisk tarmsvikt (sjelden sykdom), som krever HPN i et akkreditert senter. Median aktuariell risiko for PNALD er 50 % etter 5 år med HPN hos voksne. PNALD vil bli definert ved inklusjon av 2 av 5 unormale LFT: ALAT- og AST-transaminaser, konjugert bilirubin, alkalisk fosfatase og gamma-glutamyltranspeptidase. Denne multisenter prospektive randomiserte dobbeltblinde studien vil inkludere pasienter uten organsvikt annet enn tarmsvikt og spesielt ingen tegn til dekompensert cirrhose på abdominal doppler-ultralyd. Det vil ekskludere ustabile pasienter, spesielt som følge av nylig infeksjon (<6 uker). Ved inklusjon må HPN ha blitt administrert i minst 12 uker, og etter inkludering i studien vil 6 uker HPN bli viet til standardisering av praksiser mellom senteret. For å være kvalifisert for inkludering må pasienter ha en forutsigbar varighet av HPN på mer enn 18 uker med en grad av avhengighet ≥ 2 ernæringsinfusjoner per uke.

Andre årsaker til leversykdom vil bli ekskludert (viral, autoimmun, alkohol, hepatotoksiske medikamenter, biliær obstruksjon).

Studievarigheten per pasient vil være 22 uker (6 ukers standardisering av HPN, 12 ukers behandling i en av de to armene og 4 ukers oppfølging). HPN med Intralipid 20%® vil fortsette uendret i HPN-kontrollarmen og Intralipid 20%® vil bli erstattet med en ekvivalent dose (0,5 til 1,0 g/kg/infusjon) av OMEGAVEN 10%® opp til en maksimal dose på 40 mg per infusjon på grunn av formuleringsbegrensninger, i intervensjonsarmen.

Det primære endepunktet vil være normalisering av de 5 LFT-parametrene ved 12. behandlingsuke (W18). I følge publiserte data er sannsynligheten for normalisering av LFT mindre enn 10 % i kontrollarmen og 50 % i den behandlede armen. Totalt 32 pasienter må derfor rekrutteres i hver arm for å påvise en signifikant forskjell i normalisering av LFT ved 12. behandlingsuke (Chi-square eller Fisher test, p<0,05) mellom de to gruppene. Denne befolkningen kunne rekrutteres over en periode på 18 måneder fra befolkningen som ble behandlet i de tre sentrene som deltar i studien: Paris for Ile-de-France-regionen, Lyon for Rhone-Alpes-regionen og Lille for Nord-Pas de Calais regionen, ettersom disse tre sentrene følger 50 % av den franske voksne HPN-befolkningen, som representerer 250 pasienter.

En månedlig sikkerhetsstudie vil bli utført ved klinisk undersøkelse og bestemmelse av vanlige laboratorieparametre. Fibrose evaluert av Fibroscan (i kilopascal) og steatose evaluert ved abdominal Doppler-ultralyd (i tre grader), de relevante laboratorieparametrene gjenspeiler lipidtilskuddene som n-3 og n-6 essensielle fettsyrer, lipoperoksidasjonsindeks, forklaringsfaktorer for de skadelige effekten av n-6 flerumettede fettsyrer og den beskyttende effekten av n-3 flerumettede fettsyrer som proinflammatoriske og antiinflammatoriske cytokiner og serummarkører for hepatisk fibrose, vil bli sammenlignet mellom de to armene ved begynnelsen og slutten av behandlingen .

Forventet resultat: Denne innovative, prospektive randomiserte studien gjelder PNALD som, i cirrhosestadiet hos voksne, er ansvarlig for pasientens død i mer enn 22 % av tilfellene og krever kombinert lever- og tynntarmstransplantasjon i 45 % av tilfellene. Den foreslåtte terapeutiske intervensjonen, før utbruddet av alvorlig PNALD, er basert på nye rasjonelle hypoteser assosiert med et svært sannsynlig positivt klinisk uttrykk.