Valutazione di OMEGAVEN 10%® (emulsione lipidica n-3 EFA) nella malattia epatica associata alla nutrizione parenterale domiciliare (MEGANORM)

Sfondo: La malattia epatica associata alla nutrizione parenterale (PNALD) nel contesto della nutrizione parenterale domiciliare per insufficienza intestinale cronica non neoplastica è la principale complicanza metabolica dell'HPN, come evidenziato dal tasso combinato di trapianto di fegato e intestino del 45% negli adulti. Prima dell'insorgenza della fibrosi grave, le principali lesioni istologiche di base della colangite e della steatosi evolvono parallelamente ai test di funzionalità epatica anormali (LFT), la cui prevalenza aumenta con la durata dell'HPN. Un integratore lipidico di acidi grassi polinsaturi n-6, a base di olio di semi di soia, ha dimostrato di essere un determinante principale e indipendente di PNALD a dosi superiori a 1 g/kg/infusione.

Obiettivo dello studio: dimostrare che la sostituzione della consueta emulsione lipidica (Intralipid 20%®) a una dose da 0,5 a 1,0 g/kg/PN per infusione (rapporto n-6:n-3 = 7) con una dose equivalente di una nuova emulsione lipidica, OMEGAVEN 10%®, molto ricca di acidi grassi polinsaturi n-3 (rapporto n-3:n-6 = 7) induce la regressione del PNALD attraverso gli effetti antinfiammatori e antifibrotici degli acidi grassi polinsaturi n-3 .

Materiali e Metodi: La popolazione trattata presenta una grave insufficienza intestinale cronica non neoplastica (malattia rara), che necessita di HPN in un centro accreditato. Il rischio attuariale mediano di PNALD è del 50% dopo 5 anni di HPN negli adulti. Il PNALD sarà definito all'inclusione da 2 LFT anormali su 5: ALT e AST transaminasi, bilirubina coniugata, fosfatasi alcalina e gamma-glutamiltranspeptidasi. Questo studio multicentrico prospettico randomizzato in doppio cieco includerà pazienti senza insufficienza d'organo diversa dall'insufficienza intestinale e in particolare senza segni di cirrosi scompensata all'ecografia Doppler addominale. Escluderà i pazienti instabili soprattutto a seguito di infezione recente (<6 settimane). Al momento dell'inclusione, HPN deve essere stato somministrato per almeno 12 settimane e, dopo l'inclusione nello studio, 6 settimane di HPN saranno dedicate alla standardizzazione delle pratiche intercentriche. Per essere idonei all'inclusione, i pazienti devono avere una durata prevedibile di HPN superiore a 18 settimane con un grado di dipendenza ≥ 2 infusioni nutrizionali a settimana.

Saranno escluse altre cause di malattia epatica (virale, autoimmune, alcool, farmaci epatotossici, ostruzione biliare).

La durata dello studio per paziente sarà di 22 settimane (6 settimane di standardizzazione di HPN, 12 settimane di trattamento in uno dei due bracci e 4 settimane di follow-up). HPN con Intralipid 20%® continuerà invariato nel braccio di controllo HPN e Intralipid 20%® sarà sostituito da una dose equivalente (da 0,5 a 1,0 g/kg/infusione) di OMEGAVEN 10%® fino a una dose massima di 40 mg per infusione a causa di vincoli di formulazione, nel braccio interventista.

L'endpoint primario sarà la normalizzazione dei 5 parametri LFT alla 12a settimana di trattamento (S18). Secondo i dati pubblicati, la probabilità di normalizzazione della LFT è inferiore al 10% nel braccio di controllo e al 50% nel braccio trattato. Un totale di 32 pazienti deve quindi essere reclutato in ciascun braccio per dimostrare una differenza significativa di normalizzazione della LFT alla 12a settimana di trattamento (test Chi-quadrato o Fisher, p<0,05) tra i due gruppi. Questa popolazione potrebbe essere reclutata per un periodo di 18 mesi dalla popolazione trattata nei tre centri partecipanti allo studio: Parigi per la regione Ile-de-France, Lione per la regione Rhone-Alpes e Lille per il Nord-Pas de Calais regione, in quanto questi tre centri seguono il 50% della popolazione HPN francese adulta, che rappresenta 250 pazienti.

Verrà eseguito uno studio mensile sulla sicurezza mediante esame clinico e determinazione dei consueti parametri di laboratorio. Fibrosi valutata mediante Fibroscan (in kilopascal) e steatosi valutata mediante ecografia Doppler addominale (in tre gradi), i parametri di laboratorio pertinenti che riflettono i supplementi lipidici come gli acidi grassi essenziali n-3 e n-6, indice di lipoperossidazione, fattori esplicativi del dannoso l'effetto degli acidi grassi polinsaturi n-6 e l'effetto protettivo degli acidi grassi polinsaturi n-3 come citochine proinfiammatorie e antinfiammatorie e marcatori sierici di fibrosi epatica, saranno confrontati tra i due bracci all'inizio e alla fine del trattamento .

Risultato atteso: Questo innovativo studio prospettico randomizzato riguarda il PNALD che, allo stadio di cirrosi negli adulti, è responsabile della morte del paziente in oltre il 22% dei casi e richiede il trapianto combinato di fegato e intestino tenue nel 45% dei casi. L'intervento terapeutico proposto, prima dell'insorgenza di PNALD grave, si basa su ipotesi razionali emergenti associate a un'espressione clinica positiva altamente probabile.