Bewertung von OMEGAVEN 10 %® (n-3 EFA Lipid Emulsion) bei Lebererkrankungen im Zusammenhang mit parenteraler Ernährung zu Hause (MEGANORM)

Hintergrund: Die parenterale ernährungsassoziierte Lebererkrankung (PNALD) im Kontext der heimparenteralen Ernährung bei nicht-neoplastischer chronischer Darminsuffizienz ist die wichtigste metabolische Komplikation der HPN, was sich in der kombinierten Leber- und Darmtransplantationsrate von 45 % bei Erwachsenen widerspiegelt. Vor dem Einsetzen einer schweren Fibrose entwickeln sich die hauptsächlichen histologischen Grundläsionen Cholangitis und Steatose parallel zu abnormalen Leberfunktionstests (LFT), deren Prävalenz mit der Dauer der HPN zunimmt. Es hat sich gezeigt, dass ein Nahrungsergänzungsmittel aus mehrfach ungesättigten n-6-Fettsäure-Lipiden auf der Basis von Sojabohnenöl eine wichtige und unabhängige Determinante von PNALD bei Dosen von mehr als 1 g/kg/Infusion ist.

Studienziel: Nachweis des Ersatzes der üblichen Lipidemulsion (Intralipid 20%®) in einer Dosis von 0,5 bis 1,0 g/kg/PN Infusion (n-6:n-3-Verhältnis = 7) durch eine äquivalente Dosis einer neuen Lipidemulsion, OMEGAVEN 10%®, sehr reich an mehrfach ungesättigten n-3-Fettsäuren (n-3:n-6-Verhältnis = 7) induziert eine Regression von PNALD über die entzündungshemmenden und antifibrotischen Wirkungen von mehrfach ungesättigten n-3-Fettsäuren .

Material und Methoden: Die behandelte Population stellt sich mit schwerer chronischer nicht-neoplastischer Darminsuffizienz (seltene Krankheit) vor, die HPN in einem akkreditierten Zentrum benötigt. Das mediane versicherungsmathematische Risiko für PNALD beträgt 50 % nach 5 Jahren HPN bei Erwachsenen. PNALD wird bei Aufnahme durch 2 von 5 abnormen LFTs definiert: ALT- und AST-Transaminasen, konjugiertes Bilirubin, alkalische Phosphatase und Gamma-Glutamyltranspeptidase. Diese multizentrische, prospektive, randomisierte, doppelblinde Studie wird Patienten mit keinem anderen Organversagen als Darmversagen und insbesondere ohne Anzeichen einer dekompensierten Zirrhose im abdominalen Doppler-Ultraschall einschließen. Es schließt instabile Patienten aus, insbesondere infolge einer kürzlichen Infektion (< 6 Wochen). Bei der Aufnahme muss HPN mindestens 12 Wochen lang verabreicht worden sein, und nach Aufnahme in die Studie werden 6 Wochen HPN der Standardisierung interzentrischer Praktiken gewidmet. Um für die Aufnahme in Frage zu kommen, müssen Patienten eine vorhersehbare HPN-Dauer von mehr als 18 Wochen mit einem Abhängigkeitsgrad von ≥ 2 Ernährungsinfusionen pro Woche haben.

Andere Ursachen einer Lebererkrankung werden ausgeschlossen (Viren, Autoimmunerkrankungen, Alkohol, hepatotoxische Medikamente, Gallenwegsobstruktion).

Die Studiendauer pro Patient beträgt 22 Wochen (6 Wochen Standardisierung von HPN, 12 Wochen Behandlung in einem der beiden Arme und 4 Wochen Nachbeobachtung). HPN mit Intralipid 20 %® wird im HPN-Kontrollarm unverändert fortgesetzt und Intralipid 20 %® wird durch eine äquivalente Dosis (0,5 bis 1,0 g/kg/Infusion) von OMEGAVEN 10 %® bis zu einer Höchstdosis von 40 mg ersetzt pro Infusion aufgrund von Formulierungseinschränkungen im interventionellen Arm.

Der primäre Endpunkt ist die Normalisierung der 5 LFT-Parameter in der 12. Behandlungswoche (W18). Nach veröffentlichten Daten beträgt die Wahrscheinlichkeit einer Normalisierung des LFT weniger als 10 % im Kontrollarm und 50 % im behandelten Arm. Insgesamt 32 Patienten müssen daher in jedem Arm rekrutiert werden, um einen signifikanten Unterschied der Normalisierung der LFT in der 12. Behandlungswoche (Chi-Quadrat- oder Fisher-Test, p < 0,05) zwischen den beiden Gruppen nachzuweisen. Diese Population konnte über einen Zeitraum von 18 Monaten aus der in den drei an der Studie teilnehmenden Zentren behandelten Population rekrutiert werden: Paris für die Region Ile-de-France, Lyon für die Region Rhône-Alpes und Lille für Nord-Pas de Calais Region, da diese drei Zentren 50 % der erwachsenen HPN-Population in Frankreich betreuen, was 250 Patienten entspricht.

Eine monatliche Sicherheitsstudie wird durch klinische Untersuchung und Bestimmung der üblichen Laborparameter durchgeführt. Fibrose bewertet durch Fibroscan (in Kilopascal) und Steatose bewertet durch Bauch-Doppler-Ultraschall (in drei Graden), die relevanten Laborparameter, die die Lipidzusätze widerspiegeln, wie n-3- und n-6-essentielle Fettsäuren, Lipoperoxidationsindex, erklärende Faktoren der Schädlichkeit Wirkung von n-6 mehrfach ungesättigten Fettsäuren und die schützende Wirkung von n-3 mehrfach ungesättigten Fettsäuren, wie entzündungsfördernde und entzündungshemmende Zytokine und Serummarker der Leberfibrose, werden zwischen den beiden Armen zu Beginn und am Ende der Behandlung verglichen .

Erwartetes Ergebnis: Diese innovative prospektive randomisierte Studie betrifft PNALD, die im Stadium der Zirrhose bei Erwachsenen in mehr als 22 % der Fälle für den Tod des Patienten verantwortlich ist und in 45 % der Fälle eine kombinierte Leber- und Dünndarmtransplantation erfordert. Die vorgeschlagene therapeutische Intervention vor dem Einsetzen einer schweren PNALD basiert auf aufkommenden rationalen Hypothesen, die mit einem sehr wahrscheinlichen positiven klinischen Ausdruck verbunden sind.