La romidepsine et le chlorhydrate d'erlotinib dans le traitement des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules de stade III ou IV

Pour être éligibles à la participation à l'étude, les patients doivent remplir tous les critères suivants :

• CBNPC localement avancé ou métastatique confirmé histologiquement (épanchement pleural de stade IIIB ou stade IV) ;
• Âge ≥ 18 ans ;
• Consentement éclairé écrit ;
• Maladie mesurable telle que définie par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) ;
• Statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 1 ;
• Potassium et magnésium sériques supérieurs ou égaux à la limite inférieure de la plage normale de l'établissement (les anomalies électrolytiques peuvent être corrigées avec une supplémentation pour répondre aux critères d'inclusion );
• Test de grossesse urinaire ou sérique négatif chez les femmes en âge de procréer ;
• Toutes les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception barrière efficace (dispositif contraceptif intra-utérin [IUCD] ou méthode à double barrière utilisant des préservatifs ou un diaphragme plus un spermicide) pendant la période de traitement et pendant au moins 1 mois par la suite. Les patients de sexe masculin doivent utiliser une méthode contraceptive de barrière pendant la période de traitement et pendant au moins 1 mois par la suite. Les méthodes hormonales de contraception telles que la pilule ou le patch contraceptif (en particulier celles contenant de l'éthinyl-estradiol) doivent être évitées en raison d'une interaction médicamenteuse potentielle (voir l'annexe D).
• Fonction adéquate de la moelle osseuse, du foie et des reins, comme en témoigne
• Hémoglobine ≥10 g/dL (les transfusions et/ou les agents stimulant l'érythropoïétine sont autorisés)
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥1,5 x 109 cellules/L • Numération plaquettaire ≥100 x 109 cellules/L
• Bilirubine totale <1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
• (Aspartate amino transférase) AST/SGOT (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique) et (amino alanine transférase) ALT/SGPT (transaminase glutamique-pyruvique sérique) <2,0 x la limite supérieure de la normale (LSN) ou <3,0 x LSN en présence de métastases hépatiques démontrables
• Créatinine sérique < 2,0 x LSN
• Les métastases cérébrales cliniquement stables sont autorisées

Étude de phase I :

• Un traitement antérieur par l'erlotinib est autorisé (avec une période de sevrage de 3 semaines)
• Les patients peuvent avoir reçu un traitement anticancéreux antérieur (avec une période de sevrage de 3 semaines) ou, à la discrétion de l'investigateur, peuvent être naïfs de traitement

Étude de phase II :

• Les patients doivent avoir reçu au moins un et pas plus de deux schémas de chimiothérapie antérieurs pour leur NSCLC avancé
• Les patients peuvent ne pas avoir reçu d'erlotinib auparavant

Les patients ne sont pas éligibles à l'entrée si l'un des critères suivants est rempli :

• Chimiothérapie pour NSCLC dans les 3 semaines précédant l'entrée à l'étude ;
• Utilisation concomitante de tout autre traitement anticancéreux ;
• Utilisation concomitante de tout agent expérimental ;
• Utilisation de tout agent expérimental dans les 4 semaines précédant l'entrée à l'étude ;

• Toute anomalie cardiaque connue telle que :

  • Syndrome du QT long congénital ;
  • Intervalle QTc (intervalle QT corrigé) Infarctus du myocarde dans les 12 mois précédant l'entrée dans l'étude ;
  • Autres anomalies significatives de l'ECG, y compris bloc auriculo-ventriculaire (AV) du deuxième degré de type II, bloc AV du troisième degré ou bradycardie (fréquence ventriculaire < 50 battements/min) ; o Une histoire de maladie coronarienne (CAD); par exemple, l'angine de poitrine canadienne de classe II-IV. Chez tout patient pour lequel il existe un doute, le patient doit subir une imagerie d'effort et, en cas d'anomalie, une angiographie pour définir la présence ou non d'une coronaropathie ;
  • Un ECG enregistré lors du dépistage montrant une dépression ST significative (dépression ST ≥ 2 mm, mesurée de la ligne isoélectrique au segment ST en un point situé à 60 msec de la fin du complexe QRS). En cas de doute, le patient doit subir une imagerie d'effort et, en cas d'anomalie, une angiographie pour définir la présence ou non d'une coronaropathie ;
  • Insuffisance cardiaque congestive (ICC) qui répond aux définitions de classe II à IV de la New York Heart Association (NYHA) et/ou fraction d'éjection < 40 % par MUGA (acquisition multiple) ou < 50 % par échocardiogramme et/ou IRM ;
  • Antécédents connus de tachycardie ventriculaire soutenue (TV), de fibrillation ventriculaire (FV), de torsades de pointes ou d'arrêt cardiaque, sauf si actuellement traités avec un défibrillateur cardiaque implantable automatique (AICD) ;
  • Cardiomyopathie hypertrophique ou cardiomyopathie restrictive due à un traitement antérieur ou à d'autres causes (en cas de doute, voir les critères de fraction d'éjection ci-dessus) ;
  • Hypertension non contrôlée (définie comme une tension artérielle [TA] ≥ 160/95 ; ou
  • Toute arythmie cardiaque nécessitant des médicaments anti-arythmiques ;
• Potassium sérique ou magnésium sérique inférieur à la limite inférieure de la plage normale de l'établissement (les anomalies électrolytiques peuvent être corrigées par une supplémentation pour répondre aux critères d'inclusion)
• Utilisation concomitante de médicaments pouvant entraîner un allongement de l'intervalle QTc.
• Utilisation concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4
• Utilisation concomitante de warfarine (en raison d'une interaction médicamenteuse potentielle);
• Infection active cliniquement significative (y compris une infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine [VIH], l'hépatite B ou l'hépatite C) ; l >480 millisecondes (msec) ;
• Chirurgie majeure ou radiothérapie dans les 2 semaines précédant l'entrée à l'étude ;
• Les patientes enceintes ou qui allaitent ;
• Toute condition médicale ou psychiatrique importante qui pourrait empêcher le patient de se conformer à toutes les procédures de l'étude ;
• Exposition antérieure à la romidepsine