Romidepsin ed Erlotinib cloridrato nel trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio III o IV

Per essere idonei alla partecipazione allo studio, i pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

• NSCLC localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente (versamento pleurico stadio IIIB o stadio IV);
• Età ≥ 18 anni;
• Consenso informato scritto;
• Malattia misurabile come definita dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST);
• ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) performance status da 0 a 1;
• Potassio sierico e magnesio superiori o uguali al limite inferiore del range normale istituzionale (le anomalie elettrolitiche possono essere corrette con l'integrazione per soddisfare i criteri di inclusione);
• Test di gravidanza su siero o urina negativo su donne in età fertile;
• Tutte le donne in età fertile devono utilizzare un efficace metodo contraccettivo di barriera (un dispositivo contraccettivo intrauterino [IUCD] o un metodo a doppia barriera che utilizzi preservativi o diaframma più spermicida) durante il periodo di trattamento e per almeno 1 mese successivo. I pazienti di sesso maschile devono utilizzare un metodo contraccettivo di barriera durante il periodo di trattamento e per almeno 1 mese successivo. I metodi contraccettivi ormonali come la pillola contraccettiva o il cerotto (in particolare quelli contenenti etinilestradiolo) devono essere evitati a causa di una potenziale interazione farmacologica (vedere Appendice D).
• Adeguata funzionalità del midollo osseo, del fegato e dei reni come evidenziato da
• Emoglobina ≥10 g/dL (sono consentite trasfusioni e/o agenti stimolanti l'eritropoietina)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109 cellule/L • Conta piastrinica ≥100 x 109 cellule/L
• Bilirubina totale <1,5 x limite superiore della norma (ULN)
• (aspartato amino transferasi) AST/SGOT (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica) e (amino alanina transferasi) ALT/SGPT (transaminasi glutammico-piruvica sierica) <2,0 x limite superiore della norma (ULN) o <3,0 x ULN in presenza di metastasi epatiche dimostrabili
• Creatinina sierica <2,0 x ULN
• Sono ammesse metastasi cerebrali clinicamente stabili

Studio di fase I:

• È consentita una precedente terapia con erlotinib (con un periodo di sospensione di 3 settimane)
• I pazienti possono aver ricevuto una precedente terapia antitumorale (con un periodo di sospensione di 3 settimane) o, a discrezione dello sperimentatore, possono essere naïve al trattamento

Studio di fase II:

• I pazienti devono aver ricevuto almeno uno e non più di due regimi chemioterapici precedenti per il loro NSCLC avanzato
• I pazienti potrebbero non aver ricevuto in precedenza erlotinib

I pazienti non sono idonei all'ingresso se uno dei seguenti criteri è soddisfatto:

• Chemioterapia per NSCLC entro 3 settimane prima dell'ingresso nello studio;
• Uso concomitante di qualsiasi altra terapia antitumorale;
• Uso concomitante di qualsiasi agente investigativo;
• Uso di qualsiasi agente sperimentale entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio;

• Qualsiasi anomalia cardiaca nota come:

  • Sindrome congenita del QT lungo;
  • Intervallo QTc (intervallo QT corretto) Infarto del miocardio entro 12 mesi prima dell'ingresso nello studio;
  • Altre anomalie ECG significative tra cui blocco atrioventricolare (AV) di secondo grado di tipo II, blocco AV di terzo grado o bradicardia (frequenza ventricolare < 50 battiti/min); o Una storia di malattia coronarica (CAD); ad esempio, angina canadese di classe II-IV. In ogni paziente in cui vi è dubbio, il paziente deve sottoporsi a uno studio di imaging da sforzo e, se anormale, a un'angiografia per definire se è presente o meno una CAD;
  • Un ECG registrato allo screening che mostra una depressione ST significativa (depressione ST ≥2 mm, misurata dalla linea isoelettrica al segmento ST in un punto a 60 msec dalla fine del complesso QRS). In caso di dubbio, il paziente dovrebbe sottoporsi a uno studio di immagini da sforzo e, se anormale, a un'angiografia per definire se è presente o meno una CAD;
  • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) che soddisfa le definizioni di classe da II a IV della New York Heart Association (NYHA) e/o frazione di eiezione <40% mediante scansione MUGA (multiple gated acquisition) o <50% mediante ecocardiogramma e/o risonanza magnetica;
  • Una storia nota di tachicardia ventricolare sostenuta (TV), fibrillazione ventricolare (VF), torsioni di punta o arresto cardiaco a meno che non sia attualmente affrontata con un defibrillatore cardiaco impiantabile automatico (AICD);
  • Cardiomiopatia ipertrofica o cardiomiopatia restrittiva da trattamento precedente o altre cause (in caso di dubbio, vedere i criteri della frazione di eiezione sopra);
  • Ipertensione incontrollata (definita come pressione arteriosa [BP] ≥160/95; o
  • Qualsiasi aritmia cardiaca che richieda farmaci antiaritmici;
• Potassio sierico o magnesio sierico al di sotto del limite inferiore del range normale istituzionale (le anomalie elettrolitiche possono essere corrette con supplementazione per soddisfare i criteri di inclusione)
• Uso concomitante di farmaci che possono causare un prolungamento dell'intervallo QTc.
• Uso concomitante di inibitori del CYP3A4
• Uso concomitante di warfarin (a causa di una potenziale interazione farmacologica);
• Infezione attiva clinicamente significativa (inclusa infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana [HIV], epatite B o epatite C); l >480 millisecondi (msec);
• Chirurgia maggiore o radioterapia entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio;
• Pazienti in gravidanza o in allattamento;
• Qualsiasi condizione medica o psichiatrica significativa che potrebbe impedire al paziente di rispettare tutte le procedure dello studio;
• Precedente esposizione a romidepsin