Une étude de confirmation de l'éribuline en association avec la capécitabine

Critère d'intégration

Les sujets qui répondent à tous les critères suivants seront inclus dans l'étude :

Cohortes d'escalade de dose (Phase 1b) :

1. Cancer confirmé histologiquement ou cytologiquement avancé et/ou métastatique
2. Résistant/réfractaire aux thérapies approuvées (définies comme une maladie évolutive pendant ou dans les 6 mois suivant la dernière thérapie anticancéreuse) ou pour qui la capécitabine en monothérapie à ce niveau de dose et selon ce schéma serait une option de traitement raisonnable de l'avis de l'investigateur
3. Pour les sujets ayant précédemment reçu de la capécitabine, toutes les toxicités liées à la capécitabine doivent être complètement résolues
4. Fonction adéquate de la moelle osseuse, comme en témoigne le nombre absolu de neutrophiles (ANC) supérieur ou égal à 1,5 x 10^9/L, une hémoglobine supérieure ou égale à 10,0 g/dL (cela peut avoir été corrigé par un facteur de croissance ou une transfusion), et numération plaquettaire supérieure ou égale à 100 x 10^9/L
5. Fonction hépatique adéquate comme en témoigne une bilirubine inférieure ou égale à 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et une phosphatase alcaline (AP), une alanine aminotransférase (ALT) et une aspartate aminotransférase (AST) inférieure ou égale à 3 x LSN ( en cas de métastases hépatiques inférieures ou égales à 5 x LSN). Si la PA est supérieure à 3 x LSN (en l'absence de métastases hépatiques) ou supérieure à 5 x LSN (en présence de métastases hépatiques) ET si le sujet est également connu pour avoir des métastases osseuses, la PA spécifique du foie doit être séparée du total et utilisé pour évaluer la fonction hépatique au lieu de la PA totale.
6. Fonction rénale adéquate, comme en témoigne la clairance de la créatinine calculée supérieure ou égale à 50 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (annexe 1) ou la mesure des radio-isotopes.
7. Les femmes en âge de procréer doivent avoir une urine ou une bêta gonadotrophine chorionique humaine (hCG) négative lors de la visite 1 (dépistage) et avant de commencer les médicaments à l'étude le jour 1. Les sujets féminins en âge de procréer doivent accepter de s'abstenir ou d'utiliser des méthodes hautement efficaces de contraception (par exemple, préservatif + spermicide, préservatif + diaphragme avec spermicide, dispositif intra-utérin (DIU) ou avoir un partenaire vasectomisé) ayant commencé pendant au moins un cycle menstruel avant de commencer le ou les médicaments à l'étude et pendant toute la période d'étude et pendant 30 jours (plus longtemps si nécessaire) après la dernière dose du médicament à l'étude. Les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux doivent également utiliser une méthode de contraception approuvée supplémentaire (comme décrit précédemment). Les femmes en périménopause doivent être en aménorrhée depuis au moins 12 mois pour être considérées comme n'ayant pas le potentiel de procréer.
8. Les sujets masculins qui ne sont pas abstinents ou qui n'ont pas subi de vasectomie réussie, qui sont partenaires de femmes en âge de procréer doivent utiliser, ou leurs partenaires doivent utiliser, une méthode de contraception hautement affective (par ex. préservatif + spermicide, préservatif + diaphragme avec spermicide, stérilet) commençant au moins un cycle menstruel avant de commencer le(s) médicament(s) à l'étude et pendant toute la période d'étude et pendant 30 jours (plus longtemps si nécessaire) après la dernière dose du médicament à l'étude. Ceux dont les partenaires utilisent des contraceptifs hormonaux doivent également utiliser une méthode de contraception approuvée supplémentaire (comme décrit précédemment)
9. Espérance de vie supérieure à 3 mois
10. Volonté et capable de se conformer à tous les aspects du protocole
11. Fournir un consentement éclairé écrit
12. Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inférieur ou égal à 2
13. Hommes et femmes, âge supérieur ou égal à 18 ans

Cohortes de confirmation de dose (phase 2) :

1. Carcinome du sein confirmé histologiquement ou cytologiquement avancé et/ou métastatique
2. A reçu jusqu'à trois schémas de chimiothérapie antérieurs dans n'importe quel contexte (traitement séquentiel néoadjuvant / adjuvant comptant comme un schéma)
3. Les régimes de chimiothérapie doivent avoir inclus une anthracycline (à moins que la chimiothérapie contenant de l'anthracycline ne soit inappropriée) et un taxane, soit en combinaison, soit dans des régimes séparés
4. Aucun traitement antérieur par capécitabine dans aucun contexte
5. Au moins une lésion supérieure ou égale à 1,5 cm de diamètre le plus long pour les ganglions non lymphatiques et supérieure ou égale à 1,5 cm de diamètre le plus court pour les ganglions lymphatiques, mesurable en série selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1 7
6. Fonction adéquate de la moelle osseuse, comme en témoigne un NAN supérieur ou égal à 1,5 x 10^9/L, une hémoglobine supérieure ou égale à 10,0 g/dL (cela peut avoir été corrigé par un facteur de croissance ou une transfusion) et une numération plaquettaire supérieure ou égale à égal à 100 x 10^9/L
7. Fonction hépatique adéquate mise en évidence par une bilirubine inférieure ou égale à 1,5 fois les limites supérieures de la normale (LSN) et de la phosphatase alcaline (AP), de l'alanine aminotransférase (ALT) et de l'aspartate aminotransférase (AST) inférieure ou égale à 3 x LSN (dans le cas de métastases hépatiques inférieures ou égales à 5 x LSN). Si la PA est supérieure à 3 x LSN (en l'absence de métastases hépatiques) ou supérieure à 5 x LSN (en présence de métastases hépatiques) ET si le sujet est également connu pour avoir des métastases osseuses, la PA spécifique du foie doit être séparée du total et utilisé pour évaluer la fonction hépatique au lieu de la PA totale.
8. Fonction rénale adéquate, comme en témoigne la clairance de la créatinine calculée supérieure ou égale à 50 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (annexe 1) ou la mesure des radio-isotopes.
9. Les femmes en âge de procréer doivent avoir une bêta hCG urinaire ou sérique négative lors de la visite 1 (dépistage) et avant de commencer les médicaments à l'étude le jour 1. Les femmes en âge de procréer doivent accepter de s'abstenir ou d'utiliser des méthodes de contraception très efficaces (par exemple, préservatif + spermicide, préservatif + diaphragme avec spermicide, DIU, ou avoir un partenaire vasectomisé) ayant commencé au moins un cycle menstruel avant de commencer le(s) médicament(s) à l'étude et pendant toute la période d'étude et pendant 30 jours (plus long si approprié) après la dernière dose du médicament à l'étude. Les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux doivent également utiliser une méthode de contraception approuvée supplémentaire (comme décrit précédemment). Les femmes en périménopause doivent être en aménorrhée depuis au moins 12 mois pour être considérées comme n'ayant pas le potentiel de procréer
10. Espérance de vie supérieure à 3 mois
11. Volonté et capable de se conformer à tous les aspects du protocole
12. ECOG-PS 0 ou 1
13. Femmes, âge supérieur ou égal à 18 ans

Critère d'exclusion

Les sujets qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus de la participation à l'étude :

1. Radiothérapie, chimiothérapie, thérapie biologique ou agents expérimentaux dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude ; les sujets doivent avoir récupéré de toute toxicité liée à un traitement antérieur à moins de grade 1 à l'entrée dans l'étude (à l'exception de la neuropathie sensorielle stable inférieure ou égale au grade 2 et de l'alopécie)
2. Traitement par mitomycine C ou nitrosourée dans les 6 semaines précédant le début du traitement à l'étude
3. Traitement hormonal dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude (utilisation continue d'antiandrogènes et/ou d'analogues de la gonadoréline pour le traitement du cancer de la prostate autorisé)
4. Participation antérieure à une étude clinique sur l'éribuline, même si elle n'est pas affectée au traitement par l'éribuline
5. Sujet présentant une hypersensibilité à l'halochondrine B et/ou aux dérivés chimiques de l'halochondrine B ou à la capécitabine ou à l'un des excipients
6. Déficit présumé en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)
7. Radiothérapie antérieure englobant plus de 30 % de la moelle
8. Allogreffe d'organe antérieure nécessitant une immunosuppression
9. Les sujets présentant des métastases cérébrales ou sous-durales ne sont pas éligibles, sauf s'ils ont terminé le traitement local et ont arrêté l'utilisation de corticostéroïdes pour cette indication au moins 4 semaines avant le début du traitement à l'étude. Tous les symptômes attribués aux métastases cérébrales doivent être stables pendant au moins 4 semaines avant de commencer le traitement de l'étude ; la stabilité radiographique doit être déterminée en comparant la tomodensitométrie (TDM) à contraste amélioré ou l'imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau réalisée pendant le dépistage à une analyse antérieure effectuée au moins 4 semaines plus tôt
10. Carcinose méningée
11. Insuffisance cardiovasculaire significative (antécédents d'insuffisance cardiaque congestive supérieure au grade II de la New York Heart Association [NYHA], angor instable ou infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, ou arythmie cardiaque grave)
12. Électrocardiogramme (ECG) avec intervalle QT corrigé pour un intervalle de fréquence cardiaque (QTc) supérieur à 470 ms (mesuré par la formule de Bazett ou de Fredericia)
13. Neuropathie préexistante supérieure au grade 2
14. Traitement anticoagulant avec de la warfarine ou des composés apparentés, autre que pour la perméabilité de la ligne, qui ne peut pas être remplacé par un traitement à base d'héparine pendant la durée de l'étude
15. Sujets avec une sérologie positive connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou l'hépatite B ou C
16. Sujets atteints d'une autre maladie ou d'un trouble important qui, de l'avis de l'investigateur, exclurait le sujet de l'étude
17. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l'étude ou prévue pour une intervention chirurgicale pendant le cours prévu de l'étude
18. Impossible d'avaler des comprimés