Eine Bestätigungsstudie zu Eribulin in Kombination mit Capecitabin

Einschlusskriterien

Probanden, die alle folgenden Kriterien erfüllen, werden in die Studie aufgenommen:

Dosiseskalationskohorten (Phase 1b):

1. Histologisch oder zytologisch bestätigter Krebs, der fortgeschritten und/oder metastasiert ist
2. Resistenz/Refraktär gegenüber zugelassenen Therapien (definiert als fortschreitende Erkrankung während oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Krebstherapie) oder für die Capecitabin als Einzelwirkstoff in dieser Dosierung und mit diesem Schema nach Meinung des Prüfarztes eine angemessene Behandlungsoption wäre
3. Bei Patienten, die zuvor Capecitabin erhalten haben, müssen alle Capecitabin-bedingten Toxizitäten vollständig abgeklungen sein
4. Angemessene Knochenmarkfunktion, nachgewiesen durch absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 1,5 x 10^9/L, Hämoglobin größer oder gleich 10,0 g/dL (dies kann durch Wachstumsfaktor oder Transfusion korrigiert worden sein) und Thrombozytenzahl größer oder gleich 100 x 10^9/L
5. Angemessene Leberfunktion, nachgewiesen durch Bilirubin von weniger als oder gleich dem 1,5-fachen der oberen Normgrenze (ULN) und alkalische Phosphatase (AP), Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) von weniger als oder gleich 3 x ULN ( bei Lebermetastasen kleiner oder gleich 5 x ULN). Falls AP größer als 3 x ULN (ohne Lebermetastasen) oder größer als 5 x ULN (bei Vorhandensein von Lebermetastasen) ist UND der Patient auch bekanntermaßen Knochenmetastasen hat, muss der leberspezifische AP vom Gesamtwert getrennt werden verwendet, um die Leberfunktion anstelle des Gesamt-AP zu beurteilen.
6. Angemessene Nierenfunktion, nachgewiesen durch eine berechnete Kreatinin-Clearance von mindestens 50 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel (Anhang 1) oder Radioisotopenmessung.
7. Frauen im gebärfähigen Alter müssen bei Besuch 1 (Screening) und vor Beginn der Studienmedikamente an Tag 1 ein negatives Beta-Human-Choriongonadotropin (hCG) im Urin oder Serum aufweisen. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, abstinent zu sein oder hochwirksame Methoden anzuwenden der Empfängnisverhütung (z. B. Kondom + Spermizid, Kondom + Diaphragma mit Spermizid, Intrauterinpessar (IUP) oder Partner mit Vasektomie) Beginn mit mindestens einem Menstruationszyklus vor Beginn der Studienmedikation(en) und während des gesamten Studienzeitraums und für 30 Tage (ggf. länger) nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Frauen, die hormonelle Verhütungsmittel anwenden, müssen zusätzlich eine zugelassene Verhütungsmethode anwenden (wie zuvor beschrieben). Frauen in der Perimenopause müssen seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch sein, um als gebärfähig angesehen zu werden.
8. Männliche Probanden, die nicht abstinent sind oder sich keiner erfolgreichen Vasektomie unterzogen haben, die Partner von Frauen im gebärfähigen Alter sind, müssen eine stark affektive Verhütungsmethode (z. Kondom + Spermizid, Kondom + Diaphragma mit Spermizid, Spirale), beginnend für mindestens einen Menstruationszyklus vor Beginn der Studienmedikation(en) und während des gesamten Studienzeitraums und für 30 Tage (ggf. länger) nach der letzten Dosis der Studienmedikation. Diejenigen mit Partnern, die hormonelle Verhütungsmittel verwenden, müssen auch eine zusätzliche zugelassene Verhütungsmethode anwenden (wie zuvor beschrieben).
9. Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
10. Bereit und in der Lage, alle Aspekte des Protokolls einzuhalten
11. Geben Sie eine schriftliche Einverständniserklärung ab
12. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) kleiner oder gleich 2
13. Männer und Frauen im Alter von mindestens 18 Jahren

Dosisbestätigungskohorten (Phase 2):

1. Histologisch oder zytologisch bestätigtes Mammakarzinom, das fortgeschritten und/oder metastasiert ist
2. Bis zu drei vorangegangene Chemotherapieschemata in einer beliebigen Umgebung erhalten (sequentielle neoadjuvante/adjuvante Behandlung zählt als ein Schema)
3. Chemotherapieschemata müssen ein Anthrazyklin (es sei denn, eine anthrazyklinhaltige Chemotherapie ist ungeeignet) und ein Taxan enthalten, entweder in Kombination oder in getrennten Schemata
4. Keine vorherige Behandlung mit Capecitabin, in keiner Umgebung
5. Mindestens eine Läsion mit einem längsten Durchmesser von mindestens 1,5 cm bei Nicht-Lymphknoten und einem kürzesten Durchmesser von mindestens 1,5 cm bei Lymphknoten, die gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) seriell messbar ist Version 1.1 7
6. Angemessene Knochenmarkfunktion, nachgewiesen durch ANC größer oder gleich 1,5 x 10^9/l, Hämoglobin größer oder gleich 10,0 g/dl (dies kann durch Wachstumsfaktor oder Transfusion korrigiert worden sein) und Thrombozytenzahl größer als oder gleich 100 x 10^9/L
7. Angemessene Leberfunktion, nachgewiesen durch Bilirubin von weniger als oder gleich dem 1,5-fachen der oberen Grenzen des Normalwerts (ULN) und alkalische Phosphatase (AP), Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) von weniger als oder gleich 3 x ULN (in bei Lebermetastasen kleiner oder gleich 5 x ULN). Falls AP größer als 3 x ULN (ohne Lebermetastasen) oder größer als 5 x ULN (bei Vorhandensein von Lebermetastasen) ist UND der Patient auch bekanntermaßen Knochenmetastasen hat, muss der leberspezifische AP vom Gesamtwert getrennt werden verwendet, um die Leberfunktion anstelle des Gesamt-AP zu beurteilen.
8. Angemessene Nierenfunktion, nachgewiesen durch eine berechnete Kreatinin-Clearance von mindestens 50 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel (Anhang 1) oder Radioisotopenmessung.
9. Frauen im gebärfähigen Alter müssen bei Visite 1 (Screening) und vor Beginn der Studienmedikamente an Tag 1 einen negativen Urin- oder Serum-Beta-hCG-Wert haben. Kondom + Spermizid, Kondom + Diaphragma mit Spermizid, Spirale oder einen vasektomierten Partner haben) mit Beginn mindestens eines Menstruationszyklus vor Beginn der Studienmedikation(en) und während des gesamten Studienzeitraums und für 30 Tage (ggf. länger) danach die letzte Dosis des Studienmedikaments. Frauen, die hormonelle Verhütungsmittel anwenden, müssen zusätzlich eine zugelassene Verhütungsmethode anwenden (wie zuvor beschrieben). Frauen in der Perimenopause müssen seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch sein, um als gebärfähig angesehen zu werden
10. Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
11. Bereit und in der Lage, alle Aspekte des Protokolls einzuhalten
12. ECOG-PS 0 oder 1
13. Frauen, Alter größer oder gleich 18 Jahre

Ausschlusskriterien

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen:

1. Strahlentherapie, Chemotherapie, biologische Therapie oder Prüfsubstanzen innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung; Die Probanden müssen sich bei Studieneintritt von einer früheren therapiebedingten Toxizität auf weniger als Grad 1 erholt haben (außer bei stabiler sensorischer Neuropathie von weniger als oder gleich Grad 2 und Alopezie).
2. Behandlung mit Mitomycin C oder Nitrosoharnstoff innerhalb von 6 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung
3. Hormonbehandlung innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung (weitere Anwendung von Antiandrogenen und/oder Gonadorelin-Analoga zur Behandlung von Prostatakrebs erlaubt)
4. Vorherige Teilnahme an einer klinischen Eribulin-Studie, auch wenn keine Behandlung mit Eribulin vorgesehen ist
5. Subjekt mit Überempfindlichkeit gegen Halochondrin B und/oder chemische Derivate von Halochondrin B oder Capecitabin oder einen der Hilfsstoffe
6. Verdacht auf Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel
7. Frühere Strahlentherapie, die mehr als 30 % des Knochenmarks umfasste
8. Vorheriges Organtransplantat, das eine Immunsuppression erfordert
9. Patienten mit Hirn- oder subduralen Metastasen sind nicht teilnahmeberechtigt, es sei denn, sie haben die lokale Therapie abgeschlossen und die Anwendung von Kortikosteroiden für diese Indikation mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung abgebrochen. Alle auf Hirnmetastasen zurückzuführenden Symptome müssen vor Beginn der Studienbehandlung mindestens 4 Wochen lang stabil sein; Die röntgenologische Stabilität sollte bestimmt werden, indem eine kontrastverstärkte Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) eines Gehirnscans, der während des Screenings durchgeführt wurde, mit einem vorherigen Scan verglichen wird, der mindestens 4 Wochen zuvor durchgeführt wurde
10. Meningeale Karzinomatose
11. Signifikante kardiovaskuläre Beeinträchtigung (Vorgeschichte von dekompensierter Herzinsuffizienz größer als Grad II der New York Heart Association [NYHA], instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate oder schwere Herzrhythmusstörungen)
12. Elektrokardiogramm (EKG) mit QT-Intervall, korrigiert um Herzfrequenz (QTc)-Intervall von mehr als 470 ms (entweder gemessen mit der Formel von Bazett oder Fredericia)
13. Vorbestehende Neuropathie größer als Grad 2
14. Gerinnungshemmende Therapie mit Warfarin oder verwandten Verbindungen, außer für die Durchgängigkeit der Linie, die für die Dauer der Studie nicht auf eine heparinbasierte Therapie umgestellt werden kann
15. Probanden mit bekannter positiver Serologie für das Human Immunodeficiency Virus (HIV) oder Hepatitis B oder C
16. Probanden mit anderen signifikanten Krankheiten oder Störungen, die nach Ansicht des Ermittlers den Probanden aus der Studie ausschließen würden
17. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder geplante Operation während des geplanten Studienverlaufs
18. Kann Tabletten nicht schlucken