Un estudio de confirmación de eribulina en combinación con capecitabina

Criterios de inclusión

Los sujetos que cumplan con todos los siguientes criterios serán incluidos en el estudio:

Cohortes de escalada de dosis (Fase 1b):

1. Cáncer confirmado histológica o citológicamente que es avanzado y/o metastásico
2. Resistente/refractario a las terapias aprobadas (definida como enfermedad progresiva durante o dentro de los 6 meses posteriores a la última terapia contra el cáncer) o para quienes capecitabina como agente único a este nivel de dosis y programa sería una opción de tratamiento razonable en opinión del investigador
3. Para los sujetos que recibieron previamente capecitabina, todas las toxicidades relacionadas con capecitabina deben haberse resuelto por completo.
4. Función adecuada de la médula ósea evidenciada por un recuento absoluto de neutrófilos (ANC) mayor o igual a 1,5 x 10^9/L, hemoglobina mayor o igual a 10,0 g/dL (esto puede haberse corregido con factor de crecimiento o transfusión), y recuento de plaquetas mayor o igual a 100 x 10^9/L
5. Función hepática adecuada evidenciada por bilirrubina inferior o igual a 1,5 veces el límite superior normal (ULN) y fosfatasa alcalina (AP), alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) inferior o igual a 3 x ULN ( en el caso de metástasis hepáticas menores o iguales a 5 x LSN). En caso de que AP sea superior a 3 x ULN (en ausencia de metástasis hepáticas) o superior a 5 x ULN (en presencia de metástasis hepáticas) Y también se sabe que el sujeto tiene metástasis óseas, la AP específica del hígado debe separarse del total y utilizado para evaluar la función hepática en lugar de la AP total.
6. Función renal adecuada evidenciada por un aclaramiento de creatinina calculado mayor o igual a 50 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (Apéndice 1) o medición de radioisótopos.
7. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo de gonadotropina coriónica humana (hCG) beta en orina o suero en la visita 1 (detección) y antes de comenzar con los medicamentos del estudio el día 1. Las mujeres en edad fértil deben aceptar la abstinencia o utilizar métodos altamente efectivos. de anticoncepción (p. ej., condón + espermicida, condón + diafragma con espermicida, dispositivo intrauterino (DIU) o tener una pareja vasectomizada) que haya comenzado durante al menos un ciclo menstrual antes de comenzar con los medicamentos del estudio y durante todo el período del estudio y durante 30 días (más si corresponde) después de la última dosis del fármaco del estudio. Aquellas mujeres que usan anticonceptivos hormonales también deben usar un método anticonceptivo aprobado adicional (como se describió anteriormente). Las mujeres perimenopáusicas deben tener amenorrea durante al menos 12 meses para ser consideradas no fértiles.
8. Los sujetos masculinos que no practican la abstinencia o no se han sometido a una vasectomía exitosa, que son parejas de mujeres en edad fértil deben usar, o sus parejas deben usar, un método anticonceptivo altamente afectivo (p. preservativo + espermicida, preservativo + diafragma con espermicida, DIU) a partir de al menos un ciclo menstrual antes de comenzar con el fármaco del estudio y durante todo el período del estudio y durante 30 días (más si corresponde) después de la última dosis del fármaco del estudio. Aquellos con parejas que usan anticonceptivos hormonales también deben usar un método anticonceptivo aprobado adicional (como se describió anteriormente)
9. Esperanza de vida mayor a 3 meses
10. Dispuesto y capaz de cumplir con todos los aspectos del protocolo.
11. Proporcionar consentimiento informado por escrito
12. Estado funcional (PS) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menor o igual a 2
13. Hombres y mujeres, edad mayor o igual a 18 años

Cohortes de confirmación de dosis (Fase 2):

1. Carcinoma de mama avanzado y/o metastásico confirmado histológica o citológicamente
2. Recibió hasta tres regímenes de quimioterapia previos en cualquier entorno (tratamiento secuencial neoadyuvante/adyuvante contando como un régimen)
3. Los regímenes de quimioterapia deben haber incluido una antraciclina (a menos que la quimioterapia que contiene antraciclina sea inapropiada) y un taxano, ya sea en combinación o en regímenes separados.
4. Sin tratamiento previo con capecitabina en ningún entorno
5. Al menos una lesión mayor o igual a 1,5 cm en el diámetro más largo para los ganglios no linfáticos y mayor o igual a 1,5 cm en el diámetro más corto para los ganglios linfáticos que se pueda medir en serie de acuerdo con los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1 7
6. Función adecuada de la médula ósea evidenciada por ANC mayor o igual a 1,5 x 10^9/L, hemoglobina mayor o igual a 10,0 g/dL (esto puede haberse corregido con factor de crecimiento o transfusión) y recuento de plaquetas mayor o igual a 1,5 x 10^9/L. igual a 100 x 10^9/L
7. Función hepática adecuada evidenciada por bilirrubina inferior o igual a 1,5 veces los límites superiores de lo normal (ULN) y fosfatasa alcalina (AP), alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) inferior o igual a 3 x ULN (en el caso de metástasis hepáticas menores o iguales a 5 x LSN). En caso de que AP sea superior a 3 x ULN (en ausencia de metástasis hepáticas) o superior a 5 x ULN (en presencia de metástasis hepáticas) Y también se sabe que el sujeto tiene metástasis óseas, la AP específica del hígado debe separarse del total y utilizado para evaluar la función hepática en lugar de la AP total.
8. Función renal adecuada evidenciada por un aclaramiento de creatinina calculado mayor o igual a 50 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (Apéndice 1) o medición de radioisótopos.
9. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo de beta hCG en orina o suero en la visita 1 (detección) y antes de comenzar con los medicamentos del estudio el día 1. Las mujeres en edad fértil deben aceptar abstenerse o usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (p. ej., condón + espermicida, condón + diafragma con espermicida, DIU, o tener una pareja vasectomizada) que haya comenzado durante al menos un ciclo menstrual antes de comenzar con los medicamentos del estudio y durante todo el período del estudio y durante 30 días (más si corresponde) después la última dosis del fármaco del estudio. Aquellas mujeres que usan anticonceptivos hormonales también deben usar un método anticonceptivo aprobado adicional (como se describió anteriormente). Las mujeres perimenopáusicas deben tener amenorrea durante al menos 12 meses para ser consideradas no fértiles
10. Esperanza de vida mayor a 3 meses
11. Dispuesto y capaz de cumplir con todos los aspectos del protocolo.
12. ECOG-PS 0 o 1
13. Mujeres, edad mayor o igual a 18 años

Criterio de exclusión

Los sujetos que cumplan con alguno de los siguientes criterios serán excluidos de la participación en el estudio:

1. Radioterapia, quimioterapia, terapia biológica o agentes en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio; los sujetos deben haberse recuperado de cualquier toxicidad relacionada con la terapia anterior a menos de Grado 1 al ingresar al estudio (excepto por neuropatía sensorial estable menor o igual a Grado 2 y alopecia)
2. Tratamiento con mitomicina C o nitrosourea en las 6 semanas anteriores al comienzo del tratamiento del estudio
3. Tratamiento hormonal en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio (se permite el uso continuado de antiandrógenos y/o análogos de gonadorelina para el tratamiento del cáncer de próstata)
4. Participación previa en un estudio clínico de eribulina, incluso si no se le asignó el tratamiento con eribulina
5. Sujetos con hipersensibilidad a la halocondrina B y/o derivados químicos de la halocondrina B o a la capecitabina o a alguno de los excipientes
6. Sospecha de deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD)
7. Radioterapia previa que abarque más del 30% de la médula
8. Aloinjerto de órgano previo que requirió inmunosupresión
9. Los sujetos con metástasis cerebrales o subdurales no son elegibles, a menos que hayan completado la terapia local y hayan interrumpido el uso de corticosteroides para esta indicación al menos 4 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio. Cualquier síntoma atribuido a metástasis cerebrales debe permanecer estable durante al menos 4 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio; la estabilidad radiográfica debe determinarse comparando una tomografía computarizada (TC) con contraste o una resonancia magnética nuclear (RMN) realizada durante la selección con una exploración anterior realizada al menos 4 semanas antes
10. Carcinomatosis meníngea
11. Deterioro cardiovascular significativo (antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva superior al grado II de la New York Heart Association [NYHA], angina inestable o infarto de miocardio en los últimos 6 meses o arritmia cardíaca grave)
12. Electrocardiograma (ECG) con intervalo QT corregido para un intervalo de frecuencia cardíaca (QTc) superior a 470 mseg (medido por la fórmula de Bazett o Fredericia)
13. Neuropatía preexistente mayor que Grado 2
14. Terapia anticoagulante con warfarina o compuestos relacionados, que no sea para la permeabilidad de la línea, que no se puede cambiar a una terapia basada en heparina durante la duración del estudio.
15. Sujetos con serología positiva conocida para el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) o Hepatitis B o C
16. Sujetos con otra enfermedad o trastorno significativo que, en opinión del investigador, excluiría al sujeto del estudio
17. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio o cirugía programada durante el curso proyectado del estudio
18. Incapaz de tragar tabletas