Uno studio di conferma di eribulina in combinazione con capecitabina

Criterio di inclusione

Saranno inclusi nello studio i soggetti che soddisfano tutti i seguenti criteri:

Coorti di aumento della dose (fase 1b):

1. Cancro confermato istologicamente o citologicamente che è avanzato e/o metastatico
2. Resistenti/refrattari alle terapie approvate (definite come malattia progressiva durante o entro 6 mesi dall'ultima terapia antitumorale) o per i quali la capecitabina in monoterapia a questo livello di dosaggio e programma sarebbe un'opzione terapeutica ragionevole secondo l'opinione dello sperimentatore
3. Per i soggetti che hanno ricevuto in precedenza capecitabina, tutte le tossicità correlate alla capecitabina devono essersi completamente risolte
4. Adeguata funzionalità del midollo osseo come evidenziato dalla conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a 1,5 x 10^9/L, emoglobina maggiore o uguale a 10,0 g/dL (questo potrebbe essere stato corretto dal fattore di crescita o dalla trasfusione) e conta piastrinica maggiore o uguale a 100 x 10^9/L
5. Funzionalità epatica adeguata come evidenziato da bilirubina inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) e fosfatasi alcalina (AP), alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) inferiore o uguale a 3 x ULN ( in caso di metastasi epatiche inferiori o uguali a 5 x ULN). Nel caso in cui l'AP sia maggiore di 3 x ULN (in assenza di metastasi epatiche) o maggiore di 5 x ULN (in presenza di metastasi epatiche) E il soggetto sia anche noto per avere metastasi ossee, l'AP specifico per il fegato deve essere separato dal totale e utilizzato per valutare la funzionalità epatica anziché l'AP totale.
6. Funzionalità renale adeguata come evidenziato dalla clearance della creatinina calcolata maggiore o uguale a 50 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (Appendice 1) o misurazione del radioisotopo.
7. Le donne in età fertile devono avere una gonadotropina corionica umana (hCG) beta urinaria o sierica negativa alla Visita 1 (Screening) e prima di iniziare i farmaci in studio il Giorno 1. Le donne in età fertile devono accettare di essere astinenti o di utilizzare metodi altamente efficaci di contraccezione (ad es. preservativo + spermicida, preservativo + diaframma con spermicida, dispositivo intrauterino (IUD) o avere un partner vasectomizzato) che abbia iniziato almeno un ciclo mestruale prima di iniziare il/i farmaco/i in studio e durante l'intero periodo di studio e per 30 giorni (più a lungo se appropriato) dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Le donne che usano contraccettivi ormonali devono utilizzare anche un metodo contraccettivo aggiuntivo approvato (come descritto in precedenza). Le donne in perimenopausa devono essere amenorroiche da almeno 12 mesi per essere considerate non potenzialmente fertili.
8. I soggetti di sesso maschile che non sono astinenti o che non hanno subito una vasectomia riuscita, che sono partner di donne in età fertile devono utilizzare, o i loro partner devono utilizzare, un metodo contraccettivo altamente affettivo (ad es. preservativo + spermicida, preservativo + diaframma con spermicida, IUD) a partire da almeno un ciclo mestruale prima dell'inizio del/i farmaco/i in studio e per l'intero periodo dello studio e per 30 giorni (più a lungo se appropriato) dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Quelli con partner che usano contraccettivi ormonali devono anche usare un metodo contraccettivo approvato aggiuntivo (come descritto in precedenza)
9. Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
10. Disposto e in grado di rispettare tutti gli aspetti del protocollo
11. Fornire il consenso informato scritto
12. Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inferiore o uguale a 2
13. Maschi e femmine, età maggiore o uguale a 18 anni

Coorti di conferma della dose (fase 2):

1. Carcinoma della mammella confermato istologicamente o citologicamente, avanzato e/o metastatico
2. Ricevuto fino a tre precedenti regimi chemioterapici in qualsiasi ambiente (trattamento neoadiuvante/adiuvante sequenziale che conta come un regime)
3. I regimi chemioterapici devono aver incluso un'antraciclina (a meno che la chemioterapia contenente antraciclina non sia inappropriata) e un taxano, in combinazione o in regimi separati
4. Nessun precedente trattamento con capecitabina in nessun contesto
5. Almeno una lesione di diametro maggiore o uguale a 1,5 cm per i non linfonodi e maggiore o uguale a 1,5 cm di diametro minimo per i linfonodi che sia misurabile in serie secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1 7
6. Adeguata funzionalità del midollo osseo come evidenziato da ANC maggiore o uguale a 1,5 x 10^9/L, emoglobina maggiore o uguale a 10,0 g/dL (questo può essere stato corretto dal fattore di crescita o trasfusione) e conta piastrinica maggiore o pari a 100 x 10^9/L
7. Funzionalità epatica adeguata come evidenziato da bilirubina inferiore o uguale a 1,5 volte i limiti superiori della norma (ULN) e fosfatasi alcalina (AP), alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) inferiore o uguale a 3 x ULN (in caso di metastasi epatiche inferiori o uguali a 5 x ULN). Nel caso in cui l'AP sia maggiore di 3 x ULN (in assenza di metastasi epatiche) o maggiore di 5 x ULN (in presenza di metastasi epatiche) E il soggetto sia anche noto per avere metastasi ossee, l'AP specifico per il fegato deve essere separato dal totale e utilizzato per valutare la funzionalità epatica anziché l'AP totale.
8. Funzionalità renale adeguata come evidenziato dalla clearance della creatinina calcolata maggiore o uguale a 50 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (Appendice 1) o misurazione del radioisotopo.
9. Le donne in età fertile devono presentare un beta hCG negativo nelle urine o nel siero alla Visita 1 (screening) e prima di iniziare i farmaci in studio il Giorno 1. Le donne in età fertile devono accettare di essere astinenti o di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (ad es. preservativo + spermicida, preservativo + diaframma con spermicida, IUD o avere un partner vasectomizzato) a partire da almeno un ciclo mestruale prima dell'inizio del/i farmaco/i in studio e durante l'intero periodo di studio e per 30 giorni (più a lungo se appropriato) dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Le donne che usano contraccettivi ormonali devono utilizzare anche un metodo contraccettivo aggiuntivo approvato (come descritto in precedenza). Le donne in perimenopausa devono essere amenorroiche da almeno 12 mesi per essere considerate non potenzialmente fertili
10. Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
11. Disposto e in grado di rispettare tutti gli aspetti del protocollo
12. ECOG-PS 0 o 1
13. Femmine, età maggiore o uguale a 18 anni

Criteri di esclusione

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dalla partecipazione allo studio:

1. Radioterapia, chemioterapia, terapia biologica o agenti sperimentali entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio; i soggetti devono essersi ripresi da qualsiasi precedente tossicità correlata alla terapia a un grado inferiore a 1 all'ingresso nello studio (ad eccezione di neuropatia sensoriale stabile inferiore o uguale a grado 2 e alopecia)
2. Trattamento con mitomicina C o nitrosourea entro 6 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
3. Trattamento ormonale entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio (è consentito l'uso continuato di antiandrogeni e/o analoghi della gonadorelina per il trattamento del cancro alla prostata)
4. Precedente partecipazione a uno studio clinico con eribulina, anche se non assegnato al trattamento con eribulina
5. Soggetti con ipersensibilità all'alocondrina B e/o ai derivati ​​chimici dell'alocondrina B o alla capecitabina o ad uno qualsiasi degli eccipienti
6. Sospetto deficit di diidropirimidina deidrogenasi (DPD).
7. Pregressa radioterapia che comprende più del 30% del midollo
8. Pregresso allotrapianto d'organo che richiede immunosoppressione
9. I soggetti con metastasi cerebrali o subdurali non sono eleggibili, a meno che non abbiano completato la terapia locale e abbiano interrotto l'uso di corticosteroidi per questa indicazione almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. Qualsiasi sintomo attribuito a metastasi cerebrali deve essere stabile per almeno 4 settimane prima di iniziare il trattamento in studio; la stabilità radiografica deve essere determinata confrontando la tomografia computerizzata con mezzo di contrasto (TC) o la risonanza magnetica (MRI) del cervello eseguita durante lo screening con una precedente scansione eseguita almeno 4 settimane prima
10. Carcinosi meningea
11. Compromissione cardiovascolare significativa (storia di insufficienza cardiaca congestizia superiore al grado II della New York Heart Association [NYHA], angina instabile o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi o grave aritmia cardiaca)
12. Elettrocardiogramma (ECG) con intervallo QT corretto per l'intervallo della frequenza cardiaca (QTc) maggiore di 470 msec (misurato con la formula di Bazett o di Fredericia)
13. Neuropatia preesistente superiore al grado 2
14. Terapia anticoagulante con warfarin o composti correlati, diversa dalla pervietà della linea, che non può essere modificata in terapia a base di eparina per la durata dello studio
15. Soggetti con sierologia positiva nota per virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite B o C
16. - Soggetti con altra malattia o disturbo significativo che, secondo l'opinione dello sperimentatore, escluderebbe il soggetto dallo studio
17. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o programmato per un intervento chirurgico durante il corso previsto dello studio
18. Incapace di deglutire le compresse