NG-Nitro-L-Arginine dans le traitement des patients atteints de tumeurs solides avancées

CARACTÉRISTIQUES DE LA MALADIE :

• Tumeur solide avancée confirmée histologiquement ou cytologiquement

  • Réfractaire au traitement conventionnel ou pour lequel aucun traitement conventionnel n'existe ou le traitement est refusé par le patient

• Maladie évaluable par DCE-CT

  • Doit avoir une taille minimale de 2 cm mesurée sur l'axe le plus long

• Maladie évaluable par DCE-IRM (patients inscrits dans l'étude de cohorte élargie uniquement)

  • Doit être dans des sites qui ne bougent pas avec la respiration ou la pulsation vasculaire à moins que cela puisse être compensé
• Pas de carcinomes épidermoïdes

CARACTÉRISTIQUES DES PATIENTS :

• Statut de performance de l'OMS 0-1
• Espérance de vie ≥ 12 semaines
• Hémoglobine ≥ 10,0 g/dL
• Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L
• Numération plaquettaire ≥ 100 x 10^9/L
• Bilirubine sérique ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
• ALT/AST ≤ 2,5 fois la LSN (≤ 5 fois la LSN si due à une tumeur)
• Débit de filtration glomérulaire ≥ 50 mL/min (non corrigé) évalué par ^51Cr-EDTA
• RNI ≤ 1,4 s
• Potassium sérique normal
• Pas enceinte ou allaitante
• Test de grossesse négatif
• Les patients fertiles doivent utiliser 2 formes de contraception hautement efficaces (1 pour les hommes) 4 semaines avant, pendant et pendant 6 mois après la fin du traitement à l'étude
• Aucun symptôme intestinal post-radique de quelque grade que ce soit après une radiothérapie dans l'abdomen ou le bassin
• Aucun risque médical élevé dû à une maladie systémique non maligne, y compris une infection active non contrôlée
• Aucune hépatite B ou C sérologiquement positive connue ou VIH
• Aucune allergie antérieure ou suspectée au produit de contraste d'imagerie

• Aucune maladie cardiaque, y compris l'un des éléments suivants :

  • Antécédents d'angine de poitrine (y compris l'angine de Prinzmetal) ou d'infarctus du myocarde (y compris les ondes Q pathologiques sur l'ECG à 12 dérivations)
  • Antécédents d'insuffisance cardiaque
  • Antécédents d'arythmie hémodynamiquement significative (à l'exclusion de la fibrillation auriculaire avec une fréquence ventriculaire bien contrôlée)
  • Cardiomyopathie (y compris cardiomyopathie hypertrophique, cardiomyopathie dilatée ou cardiomyopathie ventriculaire droite arythmogène)
  • Anomalies valvulaires significatives sur le plan hémodynamique (y compris sténose de la valve aortique)
  • Maladie cardiaque congénitale
• FEVG ≥ 50 % par balayage ECHO ou MUGA
• Pas d'allongement de l'intervalle QT (QTc ≥ 470 msec pour les femmes et ≥ 450 pour les hommes) ou toute autre anomalie ECG cliniquement significative
• Aucune maladie artérielle périphérique (y compris toutes les maladies causées par l'obstruction des grosses artères des bras et des jambes, un anévrisme de l'aorte abdominale, une dissection aortique antérieure ou une maladie du tissu conjonctif entraînant une dilatation de l'aorte thoracique, comme le syndrome de Marfan)
• Aucune hypertension actuelle, définie comme une TA constamment supérieure à 140/90 mm Hg ou la nécessité d'un traitement médicamenteux antihypertenseur
• Aucun antécédent de maladie thromboembolique ou de troubles plaquettaires/coagulants
• Aucun antécédent de maladie cérébrovasculaire (par exemple, accident ischémique transitoire ou accident vasculaire cérébral)
• Aucun antécédent cliniquement significatif d'insuffisance rénale ou hépatique
• Pas de diabète sucré
• Capable de tolérer et de se conformer au protocole d'imagerie (les patients présentant des niveaux élevés de douleur, d'incontinence urinaire ou de claustrophobie doivent être exclus)
• Aucune autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, ne ferait pas du patient un bon candidat pour l'essai clinique
• Pas de stimulateurs cardiaques ni de défibrillateurs automatiques implantables (uniquement pour les patients inscrits à l'étude de cohorte élargie)
• Pas de fragments de métal dans les yeux, d'éclats d'obus ou de blessures par balle (uniquement pour les patients inscrits à l'étude de cohorte élargie)

THÉRAPIE CONCOMITANTE ANTÉRIEURE :

• Récupéré de toutes les toxicités précédentes (à l'exception de l'alopécie ou de certaines toxicités de grade 1 qui, de l'avis de l'investigateur et du Drug Development Office, ne devraient pas exclure le patient)

• Au moins 6 semaines depuis l'hormonothérapie précédente

  • Traitement stable autorisé s'il n'y a eu aucun changement dans le traitement dans les six semaines précédant le traitement par L-NNA
• Au moins 6 semaines depuis une chirurgie majeure antérieure (uniquement pour les patients inscrits à l'étude de cohorte élargie)
• Au moins 4 semaines depuis la radiothérapie précédente (sauf pour le contrôle de la douleur osseuse en dehors du site d'investigation pour l'évaluation CT), l'immunothérapie ou la chimiothérapie (6 semaines pour les nitrosourées et la mitomycine C)
• Aucune chirurgie cardiaque ou cérébrale antérieure (uniquement pour les patients inscrits à l'étude de cohorte élargie)
• Aucune chirurgie thoracique ou abdominale majeure dont le patient ne s'est pas encore remis
• Aucun médicament concomitant connu pour affecter le tonus vasculaire (par exemple, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ou les nitrates)
• Pas d'anticoagulants concomitants (1 mg de warfarine pour le maintien du cathéter central est acceptable pendant l'essai) ou d'antihypertenseurs
• Au moins 72 heures depuis la prise antérieure d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurs de la cyclooxygénase 2 (COX2)

• Aucune participation simultanée ou projet de participer à un autre essai clinique interventionnel

  • La participation à un essai d'observation est acceptable
• Au moins 14 jours depuis le précédent et aucun médicament concomitant connu pour allonger l'intervalle QTc, y compris la dompéridone