NG-Nitro-L-Arginina en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos avanzados

CARACTERÍSTICAS DE LA ENFERMEDAD:

• Tumor sólido avanzado confirmado histológica o citológicamente

  • Refractarios al tratamiento convencional o para los que no existe una terapia convencional o el paciente rechaza la terapia

• Enfermedad evaluable por DCE-CT

  • Debe tener un tamaño mínimo de 2 cm medido en el eje más largo

• Enfermedad evaluable por DCE-MRI (pacientes inscritos en el estudio de cohorte ampliado únicamente)

  • Debe estar en sitios que no se muevan con la respiración o la pulsación vascular a menos que esto pueda compensarse
• Sin carcinomas de células escamosas

CARACTERÍSTICAS DEL PACIENTE:

• Estado funcional de la OMS 0-1
• Esperanza de vida ≥ 12 semanas
• Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/L
• Recuento de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L
• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN)
• ALT/AST ≤ 2,5 veces el LSN (≤ 5 veces el LSN si se debe a un tumor)
• Tasa de filtración glomerular ≥ 50 mL/min (sin corregir) evaluada por ^51Cr-EDTA
• INR ≤ 1,4 s
• Potasio sérico normal
• No embarazada ni amamantando
• prueba de embarazo negativa
• Los pacientes fértiles deben usar 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos (1 para hombres) 4 semanas antes, durante y 6 meses después de completar la terapia del estudio
• Sin síntomas intestinales posteriores a la radiación de ningún grado después de la radioterapia en el abdomen o la pelvis
• Sin alto riesgo médico debido a una enfermedad sistémica no maligna, incluida una infección activa no controlada
• No se conocen hepatitis B o C serológicamente positivas o VIH
• Sin alergia previa o sospechada al medio de contraste de imagen.

• Ninguna enfermedad cardíaca, incluyendo cualquiera de las siguientes:

  • Antecedentes de angina (incluida la angina de Prinzmetal) o infarto de miocardio (incluidas ondas Q patológicas en el ECG de 12 derivaciones)
  • Historia de insuficiencia cardiaca
  • Antecedentes de arritmia hemodinámicamente significativa (sin incluir fibrilación auricular con frecuencia ventricular bien controlada)
  • Miocardiopatía (incluida la miocardiopatía hipertrófica, la miocardiopatía dilatada o la miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho)
  • Anomalías valvulares hemodinámicamente significativas (incluida la estenosis de la válvula aórtica)
  • Cardiopatía congénita
• FEVI ≥ 50% por ECHO o MUGA
• Sin prolongación del intervalo QT (QTc ≥ 470 ms para mujeres y ≥ 450 para hombres) o cualquier otra anomalía ECG clínicamente significativa
• Ausencia de enfermedad arterial periférica (incluidas todas las enfermedades causadas por la obstrucción de grandes arterias en brazos y piernas, aneurisma aórtico abdominal, disección aórtica previa o enfermedad del tejido conjuntivo que resulte en dilatación de la aorta torácica, como el síndrome de Marfan)
• Ausencia de hipertensión actual, definida como PA consistentemente superior a 140/90 mm Hg o el requisito de tratamiento con medicamentos antihipertensivos
• Sin antecedentes de enfermedad tromboembólica o trastornos plaquetarios/de la coagulación
• Sin antecedentes de enfermedad cerebrovascular (por ejemplo, ataque isquémico transitorio o accidente cerebrovascular)
• Sin antecedentes clínicamente significativos de insuficiencia renal o hepática
• Sin diabetes mellitus
• Capaz de tolerar y cumplir con el protocolo de imagen (los pacientes con niveles altos de dolor, incontinencia urinaria o claustrofobia deben ser excluidos)
• Ninguna otra condición que, en opinión del investigador, no haría del paciente un buen candidato para el ensayo clínico.
• Sin marcapasos ni desfibriladores cardioversores implantables (solo para pacientes inscritos en el estudio de cohorte ampliado)
• Sin fragmentos de metal en los ojos, metralla o heridas de bala (solo para pacientes inscritos en el estudio de cohorte ampliado)

TERAPIA PREVIA CONCURRENTE:

• Recuperado de todas las toxicidades anteriores (excepto alopecia o ciertas toxicidades de Grado 1 que, en opinión del investigador y la Oficina de Desarrollo de Medicamentos, no deben excluir al paciente)

• Al menos 6 semanas desde la terapia endocrina previa

  • Terapia estable permitida si no ha habido cambios en la terapia dentro de las seis semanas anteriores al tratamiento con L-NNA
• Al menos 6 semanas desde una cirugía mayor anterior (solo para pacientes inscritos en el estudio de cohorte ampliado)
• Al menos 4 semanas desde la radioterapia previa (excepto para el control del dolor óseo fuera del sitio de investigación para la evaluación por TC), inmunoterapia o quimioterapia (6 semanas para nitrosoureas y mitomicina C)
• Sin cirugía cardíaca o cerebral previa (solo para pacientes inscritos en el estudio de cohorte ampliado)
• Ninguna cirugía torácica o abdominal mayor de la que el paciente aún no se haya recuperado.
• No se conocen fármacos concurrentes que afecten el tono vascular (p. ej., inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o nitratos)
• Sin anticoagulantes concurrentes (1 mg de warfarina para el mantenimiento de la línea central es aceptable durante el ensayo) o antihipertensivos
• Al menos 72 horas desde la toma previa de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluidos los inhibidores de la ciclooxigenasa 2 (COX2)

• Sin participación concurrente o plan para participar en otro ensayo clínico de intervención

  • La participación en un ensayo de observación es aceptable
• Al menos 14 días desde antes y sin medicamentos concurrentes conocidos que prolonguen el intervalo QTc, incluida la domperidona