NG-Nitro-L-Arginin vid behandling av patienter med avancerade solida tumörer

SJUKDOMENS KARAKTERISTIKA:

• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad avancerad solid tumör

  • Refraktär mot konventionell behandling eller för vilken ingen konventionell terapi existerar eller terapi avvisas av patienten

• Sjukdom kan bedömas med DCE-CT

  • Måste vara minst 2 cm mätt på den längsta axeln

• Sjukdom kan bedömas med DCE-MRI (endast patienter inskrivna i den utökade kohortstudien)

  • Måste vara på platser som inte rör sig med andning eller vaskulär pulsering om inte detta kan kompenseras för
• Inga skivepitelcancer

PATIENT KARAKTERISTIKA:

• WHO prestationsstatus 0-1
• Förväntad livslängd ≥ 12 veckor
• Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL
• Absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 x 10^9/L
• Trombocytantal ≥ 100 x 10^9/L
• Serumbilirubin ≤ 1,5 gånger övre normalgräns (ULN)
• ALAT/AST ≤ 2,5 gånger ULN (≤ 5 gånger ULN om det beror på tumör)
• Glomerulär filtrationshastighet ≥ 50 ml/min (okorrigerad) bedömd med ^51Cr-EDTA
• INR ≤ 1,4 sek
• Serumkalium normalt
• Inte gravid eller ammande
• Negativt graviditetstest
• Fertila patienter måste använda 2 former av mycket effektiv preventivmetod (1 för män) 4 veckor före, under och i 6 månader efter avslutad studieterapi
• Inga tarmsymptom efter strålning av någon grad efter strålbehandling i buken eller bäckenet
• Ingen hög medicinsk risk på grund av icke-malign systemisk sjukdom, inklusive aktiv okontrollerad infektion
• Ingen känd serologiskt positiv hepatit B eller C eller HIV
• Ingen tidigare eller misstänkt allergi mot bildkontrastmedel

• Ingen hjärtsjukdom, inklusive något av följande:

  • Historik med angina (inklusive Prinzmetal angina) eller hjärtinfarkt (inklusive patologiska Q-vågor på 12-avlednings-EKG)
  • Historik av hjärtsvikt
  • Historik av hemodynamiskt signifikant arytmi (inte inklusive förmaksflimmer med välkontrollerad ventrikulär frekvens)
  • Kardiomyopati (inklusive hypertrofisk kardiomyopati, dilaterad kardiomyopati eller arytmogen högerkammarkardiomyopati)
  • Hemodynamiskt signifikanta klaffavvikelser (inklusive aortaklaffstenos)
  • Medfödd hjärtsjukdom
• LVEF ≥ 50 % med ECHO- eller MUGA-skanning
• Ingen QT-förlängning (QTc ≥ 470 msek för kvinnor och ≥ 450 för män) eller någon annan kliniskt signifikant EKG-avvikelse
• Ingen perifer artärsjukdom (inklusive alla sjukdomar orsakade av obstruktion av stora artärer i armar och ben, abdominal aortaaneurism, tidigare aortadissektion eller bindvävssjukdom som resulterar i torakalaortadilatation, såsom Marfans syndrom)
• Ingen aktuell hypertoni, definierad som BP konsekvent högre än 140/90 mm Hg eller krav på antihypertensiv läkemedelsbehandling
• Ingen historia av tromboembolisk sjukdom eller blodplätts-/koagulationsrubbningar
• Ingen historia av cerebrovaskulär sjukdom (t.ex. övergående ischemisk attack eller stroke)
• Ingen kliniskt signifikant historia av nedsatt njur- eller leverfunktion
• Ingen diabetes mellitus
• Kan tolerera och följa avbildningsprotokollet (patienter med höga nivåer av smärta, urininkontinens eller klaustrofobi bör uteslutas)
• Inget annat tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, inte skulle göra patienten till en bra kandidat för den kliniska prövningen
• Inga pacemakers eller implanterbara cardioverter-defibrillatorer (endast för patienter inskrivna i den utökade kohortstudien)
• Inga metallfragment i ögonen, splitter eller kulskador (endast för patienter inskrivna i den utökade kohortstudien)

FÖREGÅENDE SAMTIDIGT TERAPI:

• Återställd från alla tidigare toxiciteter (förutom alopeci eller vissa grad 1 toxiciteter som, enligt utredarens och läkemedelsutvecklingskontorets åsikt, inte bör utesluta patienten)

• Minst 6 veckor sedan tidigare endokrin behandling

  • Stabil terapi tillåts om det inte har skett några förändringar av terapin inom sex veckor före behandling med L-NNA
• Minst 6 veckor sedan tidigare större operation (endast för patienter inskrivna i den utökade kohortstudien)
• Minst 4 veckor sedan tidigare strålbehandling (förutom kontroll av bensmärta utanför undersökningsplatsen för CT-utvärdering), immunterapi eller kemoterapi (6 veckor för nitrosoureas och mitomycin C)
• Ingen tidigare hjärt- eller hjärnkirurgi (endast för patienter inskrivna i den utökade kohortstudien)
• Ingen större bröst- eller bukoperation som patienten ännu inte har återhämtat sig från
• Inga samtidiga läkemedel som är kända för att påverka vaskulär tonus (t.ex. angiotensinomvandlande enzymhämmare eller nitrater)
• Inga samtidiga antikoagulantia (1 mg warfarin för underhåll av centrallinjen är acceptabelt under prövningen) eller antihypertensiva medel
• Minst 72 timmar sedan tidigare icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), inklusive cyklooxygenas 2 (COX2)-hämmare

• Inget samtidigt deltagande eller planerar att delta i en annan interventionell klinisk prövning

  • Deltagande i ett observationsförsök är acceptabelt
• Minst 14 dagar sedan tidigare och inga samtidiga läkemedel som är kända för att förlänga QTc, inklusive domperidon