NG-nitro-L-arginina nel trattamento di pazienti con tumori solidi avanzati

CARATTERISTICHE DELLA MALATTIA:

• Tumore solido avanzato confermato istologicamente o citologicamente

  • Refrattaria al trattamento convenzionale o per la quale non esiste una terapia convenzionale o la terapia viene rifiutata dal paziente

• Malattia valutabile mediante DCE-CT

  • Deve essere una dimensione minima di 2 cm misurata sull'asse più lungo

• Malattia valutabile mediante DCE-MRI (pazienti arruolati solo nello studio di coorte allargato)

  • Deve essere in siti che non si muovono con la respirazione o la pulsazione vascolare a meno che ciò non possa essere compensato
• Nessun carcinoma a cellule squamose

CARATTERISTICHE DEL PAZIENTE:

• Stato delle prestazioni dell'OMS 0-1
• Aspettativa di vita ≥ 12 settimane
• Emoglobina ≥ 10,0 g/dL
• Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 10^9/L
• Conta piastrinica ≥ 100 x 10^9/L
• Bilirubina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
• ALT/AST ≤ 2,5 volte ULN (≤ 5 volte ULN se dovuta a tumore)
• Velocità di filtrazione glomerulare ≥ 50 mL/min (non corretta) valutata con ^51Cr-EDTA
• INR ≤ 1,4 sec
• Potassio sierico normale
• Non incinta o allattamento
• Test di gravidanza negativo
• I pazienti fertili devono utilizzare 2 forme di contraccezione altamente efficace (1 per gli uomini) 4 settimane prima, durante e per 6 mesi dopo il completamento della terapia in studio
• Nessun sintomo intestinale post-radiazione di qualsiasi grado dopo la radioterapia all'interno dell'addome o del bacino
• Nessun rischio medico elevato dovuto a malattia sistemica non maligna, inclusa un'infezione attiva incontrollata
• Nessun sieropositivo noto per epatite B o C o HIV
• Nessuna allergia precedente o sospetta al mezzo di contrasto per imaging

• Nessuna malattia cardiaca, inclusa una delle seguenti:

  • Anamnesi di angina (inclusa angina di Prinzmetal) o infarto miocardico (incluse onde Q patologiche su ECG a 12 derivazioni)
  • Storia di insufficienza cardiaca
  • Anamnesi di aritmia emodinamicamente significativa (esclusa fibrillazione atriale con frequenza ventricolare ben controllata)
  • Cardiomiopatia (inclusa cardiomiopatia ipertrofica, cardiomiopatia dilatativa o cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro)
  • Anomalie valvolari emodinamicamente significative (compresa la stenosi della valvola aortica)
  • Cardiopatia congenita
• LVEF ≥ 50% mediante scansione ECHO o MUGA
• Nessun prolungamento dell'intervallo QT (QTc ≥ 470 msec per le donne e ≥ 450 per gli uomini) o qualsiasi altra anomalia dell'ECG clinicamente significativa
• Nessuna malattia arteriosa periferica (incluse tutte le malattie causate da ostruzione delle grandi arterie delle braccia e delle gambe, aneurisma dell'aorta addominale, precedente dissezione aortica o malattia del tessuto connettivo con conseguente dilatazione dell'aorta toracica, come la sindrome di Marfan)
• Nessuna ipertensione in corso, definita come pressione arteriosa costantemente superiore a 140/90 mm Hg o necessità di trattamento farmacologico antipertensivo
• Nessuna storia di malattia tromboembolica o disturbi piastrinici/coagulazione
• Nessuna storia di malattia cerebrovascolare (ad esempio, attacco ischemico transitorio o ictus)
• Nessuna storia clinicamente significativa di insufficienza renale o epatica
• Nessun diabete mellito
• In grado di tollerare e rispettare il protocollo di imaging (i pazienti con alti livelli di dolore, incontinenza urinaria o claustrofobia dovrebbero essere esclusi)
• Nessun'altra condizione che, a parere dello sperimentatore, non renderebbe il paziente un buon candidato per la sperimentazione clinica
• Assenza di pacemaker o defibrillatori cardioverter impiantabili (solo per i pazienti arruolati nello studio di coorte allargato)
• Nessun frammento di metallo negli occhi, schegge o lesioni da proiettile (solo per i pazienti arruolati nello studio di coorte allargato)

TERAPIA CONCORRENTE PRECEDENTE:

• Guarito da tutte le precedenti tossicità (ad eccezione dell'alopecia o di alcune tossicità di grado 1 che, secondo il parere dello sperimentatore e del Drug Development Office, non dovrebbero escludere il paziente)

• Almeno 6 settimane dalla precedente terapia endocrina

  • Terapia stabile consentita se non sono state apportate modifiche alla terapia entro sei settimane prima del trattamento con L-NNA
• Almeno 6 settimane dal precedente intervento chirurgico maggiore (solo per i pazienti arruolati nello studio di coorte allargato)
• Almeno 4 settimane dalla precedente radioterapia (ad eccezione del controllo del dolore osseo al di fuori del sito di indagine per la valutazione TC), immunoterapia o chemioterapia (6 settimane per nitrosouree e mitomicina C)
• Nessun precedente intervento chirurgico al cuore o al cervello (solo per i pazienti arruolati nello studio di coorte ampliato)
• Nessun intervento chirurgico toracico o addominale maggiore da cui il paziente non si è ancora ripreso
• Nessun farmaco concomitante noto per influenzare il tono vascolare (ad esempio, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina o nitrati)
• Nessun anticoagulante concomitante (durante lo studio è accettabile 1 mg di warfarin per il mantenimento della linea centrale) o antipertensivi
• Almeno 72 ore dall'assunzione di precedenti farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori della cicloossigenasi 2 (COX2)

• Nessuna partecipazione concomitante o piano per partecipare a un'altra sperimentazione clinica interventistica

  • La partecipazione a uno studio osservazionale è accettabile
• Almeno 14 giorni dall'assunzione precedente e nessun medicinale concomitante noto per prolungare l'intervallo QTc, incluso domperidone