NG-Nitro-L-Arginina no Tratamento de Pacientes com Tumores Sólidos Avançados

CARACTERÍSTICAS DA DOENÇA:

• Tumor sólido avançado confirmado histologicamente ou citologicamente

  • Refratário ao tratamento convencional ou para o qual não existe terapia convencional ou a terapia é recusada pelo paciente

• Doença avaliável por DCE-CT

  • Deve ter um tamanho mínimo de 2 cm medido no eixo mais longo

• Doença avaliável por DCE-MRI (pacientes inscritos apenas no estudo de coorte expandido)

  • Deve estar em locais que não se movem com a respiração ou pulsação vascular, a menos que isso possa ser compensado
• Sem carcinomas de células escamosas

CARACTERÍSTICAS DO PACIENTE:

• Estado de desempenho da OMS 0-1
• Expectativa de vida ≥ 12 semanas
• Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL
• Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/L
• Contagem de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L
• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (ULN)
• ALT/AST ≤ 2,5 vezes LSN (≤ 5 vezes LSN se devido a tumor)
• Taxa de filtração glomerular ≥ 50 mL/min (não corrigida) avaliada por ^51Cr-EDTA
• INR ≤ 1,4 seg
• Potássio sérico normal
• Não está grávida ou amamentando
• teste de gravidez negativo
• Pacientes férteis devem usar 2 formas de contracepção altamente eficazes (1 para homens) 4 semanas antes, durante e por 6 meses após a conclusão da terapia do estudo
• Sem sintomas intestinais pós-radiação de qualquer grau após radioterapia no abdome ou na pelve
• Sem alto risco médico devido a doença sistêmica não maligna, incluindo infecção ativa descontrolada
• Sem sorologia positiva conhecida para hepatite B ou C ou HIV
• Nenhuma alergia anterior ou suspeita ao meio de contraste de imagem

• Nenhuma doença cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • História de angina (incluindo angina de Prinzmetal) ou infarto do miocárdio (incluindo ondas Q patológicas no ECG de 12 derivações)
  • História de insuficiência cardíaca
  • História de arritmia hemodinamicamente significativa (não incluindo fibrilação atrial com frequência ventricular bem controlada)
  • Cardiomiopatia (incluindo cardiomiopatia hipertrófica, cardiomiopatia dilatada ou cardiomiopatia arritmogênica do ventrículo direito)
  • Anormalidades valvares hemodinamicamente significativas (incluindo estenose da válvula aórtica)
  • Doença cardíaca congênita
• FEVE ≥ 50% por ECO ou varredura MUGA
• Sem prolongamento do intervalo QT (QTc ≥ 470 ms para mulheres e ≥ 450 para homens) ou qualquer outra anormalidade eletrocardiográfica clinicamente significativa
• Nenhuma doença arterial periférica (incluindo todas as doenças causadas por obstrução de grandes artérias nos braços e pernas, aneurisma da aorta abdominal, dissecção aórtica prévia ou doença do tecido conjuntivo resultando em dilatação da aorta torácica, como a síndrome de Marfan)
• Sem hipertensão atual, definida como PA consistentemente maior que 140/90 mm Hg ou necessidade de tratamento medicamentoso anti-hipertensivo
• Sem história de doença tromboembólica ou distúrbios de plaquetas/coagulação
• Sem história de doença cerebrovascular (por exemplo, ataque isquêmico transitório ou acidente vascular cerebral)
• Sem história clinicamente significativa de insuficiência renal ou hepática
• Sem diabetes melito
• Capaz de tolerar e cumprir o protocolo de imagem (pacientes com altos níveis de dor, incontinência urinária ou claustrofobia devem ser excluídos)
• Nenhuma outra condição que, na opinião do investigador, não torne o paciente um bom candidato para o ensaio clínico
• Sem marcapassos ou desfibriladores cardioversores implantáveis ​​(somente para pacientes inscritos no estudo de coorte expandido)
• Sem fragmentos de metal nos olhos, estilhaços ou ferimentos a bala (somente para pacientes inscritos no estudo de coorte expandido)

TERAPIA CONCORRENTE ANTERIOR:

• Recuperado de todas as toxicidades anteriores (exceto para alopecia ou certas toxicidades de Grau 1 que, na opinião do investigador e do Escritório de Desenvolvimento de Medicamentos, não devem excluir o paciente)

• Pelo menos 6 semanas desde a terapia endócrina anterior

  • Terapia estável permitida se não houver mudanças na terapia dentro de seis semanas antes do tratamento com L-NNA
• Pelo menos 6 semanas desde a cirurgia de grande porte anterior (somente para pacientes inscritos no estudo de coorte expandido)
• Pelo menos 4 semanas desde a radioterapia anterior (exceto para controle da dor óssea fora do local de investigação para avaliação por TC), imunoterapia ou quimioterapia (6 semanas para nitrosouréias e mitomicina C)
• Nenhuma cirurgia cardíaca ou cerebral anterior (somente para pacientes inscritos no estudo de coorte expandido)
• Nenhuma grande cirurgia torácica ou abdominal da qual o paciente ainda não tenha se recuperado
• Nenhum medicamento concomitante conhecido por afetar o tônus ​​vascular (por exemplo, inibidores da enzima conversora de angiotensina ou nitratos)
• Sem anticoagulantes concomitantes (1 mg de varfarina para manutenção da linha central é aceitável durante o estudo) ou anti-hipertensivos
• Pelo menos 72 horas desde o uso de anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), incluindo inibidores da ciclooxigenase 2 (COX2)

• Nenhuma participação simultânea ou plano para participar de outro ensaio clínico intervencionista

  • A participação em um estudo observacional é aceitável
• Pelo menos 14 dias desde antes e sem medicamentos concomitantes conhecidos por prolongar o intervalo QTc, incluindo domperidona