NG-Nitro-L-Arginin bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

KRANKHEITSMERKMALE:

• Histologisch oder zytologisch bestätigter fortgeschrittener solider Tumor

  • Refraktär gegenüber einer konventionellen Behandlung oder für die keine konventionelle Therapie existiert oder eine Therapie vom Patienten abgelehnt wird

• Krankheit beurteilbar durch DCE-CT

  • Muss eine Mindestgröße von 2 cm haben, gemessen an der längsten Achse

• Durch DCE-MRT beurteilbare Krankheit (nur Patienten, die in die erweiterte Kohortenstudie aufgenommen wurden)

  • Muss sich an Stellen befinden, die sich nicht durch Atmung oder Gefäßpulsation bewegen, es sei denn, dies kann kompensiert werden
• Keine Plattenepithelkarzinome

PATIENTENMERKMALE:

• WHO-Leistungsstatus 0-1
• Lebenserwartung ≥ 12 Wochen
• Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl
• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 10^9/l
• Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10^9/L
• Serumbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwertes (ULN)
• ALT/AST ≤ 2,5-mal ULN (≤ 5-mal ULN, wenn durch Tumor bedingt)
• Glomeruläre Filtrationsrate ≥ 50 ml/min (unkorrigiert), bestimmt durch ^51Cr-EDTA
• INR ≤ 1,4 Sek
• Serumkalium normal
• Nicht schwanger oder stillend
• Schwangerschaftstest negativ
• Fruchtbare Patientinnen müssen 4 Wochen vor, während und 6 Monate nach Abschluss der Studientherapie 2 Formen hochwirksamer Empfängnisverhütung (1 für Männer) anwenden
• Keine postradiologischen Darmsymptome jeglicher Schwere nach einer Strahlentherapie im Abdomen oder Becken
• Kein hohes medizinisches Risiko aufgrund einer nicht-malignen systemischen Erkrankung, einschließlich einer aktiven unkontrollierten Infektion
• Keine bekannte serologisch positive Hepatitis B oder C oder HIV
• Keine frühere oder vermutete Allergie gegen bildgebendes Kontrastmittel

• Keine Herzkrankheit, einschließlich einer der folgenden:

  • Vorgeschichte von Angina (einschließlich Prinzmetal-Angina) oder Myokardinfarkt (einschließlich pathologischer Q-Zacken im 12-Kanal-EKG)
  • Geschichte der Herzinsuffizienz
  • Vorgeschichte hämodynamisch signifikanter Arrhythmie (ohne Vorhofflimmern mit gut kontrollierter ventrikulärer Frequenz)
  • Kardiomyopathie (einschließlich hypertropher Kardiomyopathie, dilatativer Kardiomyopathie oder arrhythmogener rechtsventrikulärer Kardiomyopathie)
  • Hämodynamisch signifikante Klappenanomalien (einschließlich Aortenklappenstenose)
  • Angeborenen Herzfehler
• LVEF ≥ 50 % durch ECHO- oder MUGA-Scan
• Keine QT-Verlängerung (QTc ≥ 470 ms bei Frauen und ≥ 450 bei Männern) oder andere klinisch signifikante EKG-Abnormalitäten
• Keine periphere arterielle Verschlusskrankheit (einschließlich aller Krankheiten, die durch Verstopfung großer Arterien in Armen und Beinen, Bauchaortenaneurysma, frühere Aortendissektion oder Bindegewebserkrankung verursacht werden, die zu einer Dilatation der Brustaorta führen, wie z. B. Marfan-Syndrom)
• Keine aktuelle Hypertonie, definiert als BP konstant höher als 140/90 mm Hg oder die Notwendigkeit einer antihypertensiven medikamentösen Behandlung
• Keine Vorgeschichte von thromboembolischen Erkrankungen oder Blutplättchen-/Gerinnungsstörungen
• Keine zerebrovaskuläre Erkrankung in der Vorgeschichte (z. B. transitorische ischämische Attacke oder Schlaganfall)
• Keine klinisch signifikante Nieren- oder Leberfunktionsstörung in der Anamnese
• Kein Diabetes mellitus
• Kann das Bildgebungsprotokoll tolerieren und einhalten (Patienten mit starken Schmerzen, Harninkontinenz oder Klaustrophobie sollten ausgeschlossen werden)
• Kein anderer Zustand, der den Patienten nach Ansicht des Prüfarztes nicht zu einem guten Kandidaten für die klinische Studie machen würde
• Keine Herzschrittmacher oder implantierbaren Kardioverter-Defibrillatoren (nur für Patienten, die in die erweiterte Kohortenstudie aufgenommen wurden)
• Keine Metallsplitter in den Augen, Schrapnell- oder Schussverletzungen (nur für Patienten, die in die erweiterte Kohortenstudie aufgenommen wurden)

VORHERIGE GLEICHZEITIGE THERAPIE:

• Genesung von allen früheren Toxizitäten (mit Ausnahme von Alopezie oder bestimmten Toxizitäten 1. Grades, die nach Ansicht des Prüfarztes und des Drug Development Office den Patienten nicht ausschließen sollten)

• Mindestens 6 Wochen seit vorheriger endokriner Therapie

  • Stabile Therapie zulässig, wenn innerhalb von sechs Wochen vor der Behandlung mit L-NNA keine Änderungen an der Therapie vorgenommen wurden
• Mindestens 6 Wochen seit vorheriger größerer Operation (nur für Patienten, die in die erweiterte Kohortenstudie aufgenommen wurden)
• Mindestens 4 Wochen seit vorheriger Strahlentherapie (außer zur Kontrolle von Knochenschmerzen außerhalb des Untersuchungsortes zur CT-Auswertung), Immuntherapie oder Chemotherapie (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe und Mitomycin C)
• Keine vorherige Herz- oder Gehirnoperation (nur für Patienten, die in die erweiterte Kohortenstudie aufgenommen wurden)
• Keine größere Brust- oder Bauchoperation, von der sich der Patient noch nicht erholt hat
• Keine gleichzeitigen Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie den Gefäßtonus beeinflussen (z. B. Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer oder Nitrate)
• Keine gleichzeitigen Antikoagulanzien (1 mg Warfarin zur Aufrechterhaltung der zentralen Linie ist während der Studie akzeptabel) oder Antihypertensiva
• Mindestens 72 Stunden seit vorheriger nichtsteroidaler Antirheumatika (NSAIDs), einschließlich Cyclooxygenase-2 (COX2)-Hemmern

• Keine gleichzeitige Teilnahme oder geplante Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie

  • Die Teilnahme an einer Beobachtungsstudie ist zulässig
• Mindestens 14 Tage seit vorheriger und keine gleichzeitigen Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie das QTc verlängern, einschließlich Domperidon