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Bocéprévir chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC qui ont échoué à un traitement antérieur par peg-interféron/ribavirine (BocepreVIH)

10 octobre 2014 mis à jour par: ANRS, Emerging Infectious Diseases

Étude pilote pour évaluer l'efficacité et l'innocuité du bocéprévir, en association avec le peg-interféron alfa et la ribavirine, chez des patients co-infectés par le VHC et le VIH qui n'ont pas suivi un traitement antérieur par le peg-interféron/ribavirine

La majorité des patients co-infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)/virus de l'hépatite C (VHC) ne répondent pas après 48 semaines de la norme de soins actuelle avec le peg-interféron/ribavirine. Les résultats du retraitement sont décevants. Il a été démontré que l'ajout du bocéprévir au traitement standard actuel augmentait l'efficacité du traitement chez les patients mono-infectés par le VHC précédemment traités par une bithérapie. Sachant que les patients co-infectés VIH/VHC sont sujets à une fibrose hépatique plus rapide ainsi qu'à des risques accrus de cirrhose, d'hépatopathie terminale et de carcinome hépatocellulaire, il est important d'améliorer le taux de réponse du retraitement de l'hépatite C chez ces malades.

Le but de cette étude pilote est d'évaluer l'efficacité et la sécurité du bocéprévir en association avec le Peg-Interféron alfa 2b plus ribavirine, chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC chronique de génotype 1, et préalablement traités par le Peg-Interféron/Ribavirine. 80 sujets seront inscrits. Le critère d'évaluation principal sera la réponse virologique soutenue (RVS) définie comme un ARN-VHC indétectable à la semaine 24 après la fin du traitement.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

La majorité des patients co-infectés par le VIH/VHC ne répondent pas après 48 semaines de la norme de soins actuelle avec le peg-interféron/ribavirine. Les résultats du retraitement sont décevants. Il a été démontré que l'ajout du bocéprévir au traitement standard actuel augmentait l'efficacité du traitement chez les patients mono-infectés par le VHC précédemment traités par une bithérapie. Sachant que les patients co-infectés VIH/VHC sont sujets à une fibrose hépatique plus rapide ainsi qu'à des risques accrus de cirrhose, d'hépatopathie terminale et de carcinome hépatocellulaire, il est important d'améliorer le taux de réponse du retraitement de l'hépatite C chez ces malades.

Les sujets inclus dans cet essai auront de nombreux facteurs prédictifs d'échec : co-infection par le VIH, échec antérieur au Peg-Interféron/Ribavirine, infection par le VHC de génotype 1. Une étude a rapporté un taux de RVS de 9 % après un nouveau traitement avec le peg-interféron/ribavirine chez ces patients. Un autre essai a montré une augmentation substantielle du taux de réponse avec une trithérapie chez des patients mono-infectés par le VHC.

Les investigateurs proposent de réaliser un essai de phase II multicentrique, national, non randomisé chez 80 patients.

La proportion de patients atteints de cirrhose F4 devra être inférieure à 50% des sujets inclus.

Le nombre de répondeurs nuls à un traitement antérieur (chute ARN VHC < 2 log10 à S12) et sans cirrhose F4 devra être inférieur ou égal à 20.

L'objectif principal de l'étude est d'estimer, chez les patients co-infectés par le Génotype 1 - VHC/VIH, non-répondeurs à un traitement antérieur par Peg-Interféron/Ribavirine, le taux de RVS après 48 ou 72 semaines d'un régime à trois médicaments contenant du Peg-Interféron, de la Ribavirine et du Bocéprévir en fonction de la Réponse Virologique et de comparer le taux de RVS à un taux seuil de 20%, taux le plus bas pour considérer un bénéfice thérapeutique dans cette population.

Une sous-étude pharmacocinétique incluant 30 patients sera réalisée pour estimer les paramètres pharmacocinétiques du traitement antirétroviral (Atazanavir associé au Ritonavir, Raltégravir, Ténofovir) en association avec un traitement anti-VHC à l'inclusion et à S8 et les paramètres pharmacocinétiques du Bocéprévir à S8.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

69

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • France
      • Marseille, France, 13009
        • CHU Sainte Marguerite

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Adulte ≥18 ans
  • Infection par le VIH-1
  • Infection au VHC de génotype 1 uniquement
  • Les patients doivent avoir reçu au moins 12 semaines de traitement par Peg-Interféron alfa 2a ≥ 135 µg / une fois par semaine ou Peg-Interféron alfa 2b ≥ 1,0 µg/kg/ une fois par semaine + Ribavirine ≥ 600 mg par jour et doivent avoir échoué au traitement .
  • Traitement anti-VHC arrêté depuis au moins 6 mois

  • Les patients doivent être déjà traités au dépistage depuis au moins 3 mois avec une combinaison stable de traitement antirétroviral comme suit :

    • Soit ténofovir - emtricitabine, et atazanavir en association avec le ritonavir
    • Ou ténofovir - emtricitabine et raltégravir
    • Si les patients ne peuvent recevoir aucun des deux schémas thérapeutiques antirétroviraux proposés, pour des raisons virologiques, de sécurité ou de toxicité, les patients peuvent recevoir n'importe quel traitement antirétroviral efficace, notamment : ténofovir, emtricitabine, lamivudine, atazanavir seul ou en association avec le ritonavir, le raltégravir, l'abacavir. Ces patients ne sont pas autorisés à participer à la sous-étude pharmacocinétique.
  • CD4 > 200/mm3 et >15%, à l'écran
  • ARN-VIH < 50 copies/ml depuis au moins 6 mois au dépistage
  • ≥ 40Kg et ≤ 125Kg
  • Patients de tout grade de fibrose. La proportion de sujets F4 ne doit pas dépasser 50 % de l'ensemble des sujets.
  • Les sujets masculins et féminins doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception acceptables 1 mois avant le début du traitement à l'étude et de continuer jusqu'à 7 mois après les dernières doses de médicaments à l'étude pour les sujets masculins et leur(s) partenaire(s), 4 mois pour les sujets féminins.
  • Les sujets doivent être disposés à donner un consentement éclairé écrit pour l'étude principale (signé au moins lors de la visite de sélection et avant toute enquête d'étude) et + pour la sous-étude pharmacocinétique (pour les centres concernés).
  • Les sujets doivent être disposés à donner un consentement éclairé écrit pour la collecte biologique.
  • Les sujets doivent être disposés à donner un consentement éclairé écrit pour le traitement des données génétiques.
  • Les sujets affiliés ou bénéficiaires d'une assurance maladie.

Critère d'exclusion:

Histoire:

  • Patients atteints de cirrhose (F4) et répondeurs nuls à un traitement antérieur
  • Cirrhose classée Child-Pugh B ou C ou antécédent de cirrhose décompensée du foie. Si classification Enfant A, varices importantes (grade 2 ou 3) observées avec une fibroscopie réalisée depuis < 3 ans.
  • Antécédents de névrite oculaire, troubles rétiniens, greffe
  • Infections opportunistes (classification C), actives ou survenues dans les 6 mois précédant l'inclusion.
  • Antécédents de néoplasie au cours des 5 dernières années, sauf carcinome basocellulaire cutané, sarcome de Kaposi en voie de guérison, cancer in situ du col de l'utérus ou du canal anal.

Condition actuelle:

  • Co-infection par le virus de l'hépatite B
  • Grossesse et allaitement
  • Maladie cardiaque ou pulmonaire grave
  • Dysthyroïdie non traitée
  • Maladie auto-immune contre-indiquant un traitement par interféron
  • Hémoglobinopathies sévères
  • Toute affection nécessitant une corticothérapie systémique ou un traitement immunosuppresseur
  • Malignité actuelle évolutive, y compris l'hépatocarcinome qui doit être spécifiquement contrôlé avant la ligne de base.
  • Consommation d'alcool pouvant perturber la participation à l'étude selon l'investigateur
  • Toxicomanie pouvant perturber la participation à l'étude selon l'investigateur. Les patients participant à un programme de substitution par la méthadone ou la buprénorphine sont autorisés à être inclus dans l'étude.

Critères biologiques :

• Hémoglobine < 12 g/dL (femme) ou < 13 g/dL (homme), Plaquettes < 90 000/mm3, Nombre de neutrophiles < 1 500/mm3, Insuffisance rénale définie par la clairance de la créatinine < 50 ml/min, Fonction thyroïdienne non contrôlée, HbA1c ≥ 7% en cas de diabète

Critères liés aux médicaments à l'étude

  • Contre-indication à la Ribavirine, traitement par interféron y compris les contre-indications psychiatriques.
  • Antécédents d'arrêt pour intolérance au traitement anti-VHC. Les patients ayant des antécédents d'arrêt pour intolérance, en particulier anémie ou leuconeutropénie, et qui n'ont pas été traités par facteur de croissance hématopoïétique, sont éligibles
  • Médicaments concomitants pouvant interférer avec la pharmacocinétique du bocéprévir, de l'atazanavir, du ritonavir et du raltégravir
  • Consommation de millepertuis

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Bocéprévir, PegIFN alfa 2b, Ribavirine

Traitement standard :

  • Peg-Interféron (PegIFN) alfa 2b par injection sous-cutanée 1,5 µg/kg/semaine
  • Gélules de ribavirine 200mg : posologie délivrée selon les catégories de poids (< 65 kg : 800 mg ; 65-80 kg : 1000 mg ; 81-105 kg : 1200mg ; > 105 kg : 1400mg)

Régime à trois médicaments :

  • Peg-Interféron alfa 2b par injection sous-cutanée 1,5 µg/kg/semaine
  • Capsules de ribavirine 200 mg : dosage délivré par catégories de poids comme dans le traitement standard
  • Comprimés de bocéprévir 200mg : 800 mg 3 fois par jour (2400 mg/j) avec de la nourriture
Médicament: Bocéprévir, Peg-interféron alfa 2b et Ribavirine
  • Période d'écran à partir de la semaine 8
  • Traitement standard du jour 0 à la semaine 4 (S4)
  • Trithérapie (introduction du bocéprévir) de S4 à S8

  • La détermination de l'ARN du VHC à S8 détermine le groupe de traitement et la durée de participation :

    • Si ARN VHC indétectable à S8, il s'agit d'une réponse virologique complète : 3 traitements médicamenteux sont poursuivis jusqu'à S48, puis il y a une période de suivi jusqu'à S72 et analyse RVS,
    • Si ARN VHC ≤ 1000UI/mL à S8, il s'agit d'une réponse virologique incomplète. Le traitement à 3 médicaments est poursuivi jusqu'à S72, lorsqu'une autre analyse est effectuée.
Autres noms:
  • Rébétol
  • ViraferonPeg

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Réponse virologique soutenue
Délai: Semaine 72 ou Semaine 96 (S72 ou S96)
ARN-VHC mesuré 24 semaines après la fin du traitement VHC (S72 ou S96)
Semaine 72 ou Semaine 96 (S72 ou S96)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Charge virale VHC
Délai: S4, S8, S12, S16, S28, S36 et à la fin du traitement à S48/72
ARN-VHC
S4, S8, S12, S16, S28, S36 et à la fin du traitement à S48/72
Facteurs prédictifs de Réponse virologique soutenue (RVS)
Délai: Ligne de base
  • Sexe
  • Âge (< vs ≥ 40 ans)
  • Facteur de risque d'infection par le VIH (consommateur de drogue versus autres facteurs de risque)
  • Facteur de risque d'infection par le VHC (consommateur de drogue versus autres facteurs de risque)
  • Origine ethnique (afro-américain ou subsaharien-africain ou antillais versus autres)
  • Stade CDC (C contre A-B)
  • Nombre de CD4 (< vs ≥ 350/mm3)
  • Charge virale VHC (< versus ≥ 800 000 UI/ml)
  • Génotype du VHC (1a versus 1b)
  • Cirrhose (F4 versus absence de cirrhose)
  • Consommation d'alcool, de tabac, de cannabis, de drogues par voie intraveineuse/nasale
  • Polymorphisme du gène IL28
Ligne de base
Critères virologiques du VIH
Délai: S4, S8, S12, S16, S20, S24, S28, S32, S36, S40, S44, S48, S60, S72 et S84, S96 si la durée du traitement est de 72 semaines
  • ARN-VIH
  • Numération des CD4 et CD8
S4, S8, S12, S16, S20, S24, S28, S32, S36, S40, S44, S48, S60, S72 et S84, S96 si la durée du traitement est de 72 semaines
Concentration plasmatique résiduelle (Cres) de Ribavirine
Délai: W4 et W8
W4 et W8
Facteurs hépatiques : score de fibrose hépatique
Délai: Écran, W4, W8, W16, W28, W48, W72, W96.
Évolution de la fibrose hépatique entre l'inclusion et 24 semaines post-traitement, selon la valeur initiale et la réponse virologique soutenue (à S4, S8, S16, S28, S48/72 et 24 semaines post-traitement).
Écran, W4, W8, W16, W28, W48, W72, W96.
Consommation d'alcool
Délai: W4, W8, W16, W28, W48, W72, W96
W4, W8, W16, W28, W48, W72, W96
Évaluation des paramètres pharmacocinétiques des traitements anti-rétroviraux
Délai: Jour 0, S8
Paramètres pharmacocinétiques (Cres, Cmax, AUC) des traitements anti-rétroviraux avant (baseline) et après (S8) le début de l'association bocéprévir dans un sous-groupe de sujets et selon le polymorphisme UGTA1.
Jour 0, S8
Événements indésirables cliniques et biologiques
Délai: Jusqu'à 24 semaines après la fin du traitement (S72 ou S96)
Jusqu'à 24 semaines après la fin du traitement (S72 ou S96)
Nombre de participants classés par type d'échec virologique : non-répondeur, rechuteur, répondeur nul
Délai: W8, W12, W16, W28, W48, W72, W96
  • Patients en rechute : ARN du VHC indétectable à la fin du traitement, devenant détectable après l'arrêt du traitement.
  • Patients en percée : ARN-VHC indétectable au moins une fois pendant le traitement, devenant détectable avant l'arrêt du traitement.
  • Patients non répondeurs : ARN-VHC détectable à S24, jamais atteint indétectable et chute de l'ARN du VHC ≥ 2 log à S12.
  • Patients répondeurs nuls : baisse de l'ARN du VHC < 2 log à S12
W8, W12, W16, W28, W48, W72, W96
Polymorphisme du gène ITPA
Délai: Jour 0
La relation entre le polymorphisme du gène ITPA et l'apparition de l'anémie hémolytique sera analysée.
Jour 0
Polymorphisme du CYP3A4
Délai: W8
Evaluation des paramètres pharmacocinétiques (Cres, Cmax, AUC) du bocéprévir à S8 dans un sous-groupe de sujets, selon le traitement antirétroviral et le polymorphisme du CYP3A4.
W8
Concentration Maximale (Cmax) des traitements antirétroviraux
Délai: Jour 0 et S8
Evaluation des paramètres pharmacocinétiques (Cres, Cmax, AUC) des traitements anti-rétroviraux avant (baseline) et après (S8) début de l'association bocéprévir dans un sous-groupe de sujets et selon le polymorphisme UGTA1.
Jour 0 et S8
Aire sous la courbe (ASC) des antirétroviraux
Délai: Jour 0 et S8
Evaluation des paramètres pharmacocinétiques (Cres, Cmax, AUC) des traitements anti-rétroviraux avant (baseline) et après (S8) début de l'association bocéprévir dans un sous-groupe de sujets et selon le polymorphisme UGTA1.
Jour 0 et S8
Résistance à l'insuline
Délai: à S4, S8, S16, S28, S48, S72, S96
Évolution de la résistance à l'insuline entre l'inclusion et 24 semaines post-traitement en fonction de la valeur initiale et de la réponse virologique soutenue (à S4, S8, S16, S28, S48/72 et 24 semaines post-traitement).
à S4, S8, S16, S28, S48, S72, S96
Syndrome métabolique
Délai: W4, W8, W16, W28, W48, W72, W96
Évaluation des paramètres des syndromes métaboliques en fonction de la valeur initiale et de la réponse virologique soutenue (à S4, S8, S16, S28, S48/72 et 24 semaines post-traitement).
W4, W8, W16, W28, W48, W72, W96
Raisons et dates d'arrêt du traitement
Délai: Jusqu'à W72
Jusqu'à W72
Symptômes perçus
Délai: Jour 0, S28, S48, S72, S96
Les symptômes perçus seront évalués sur "AC24 French AIDS scale"
Jour 0, S28, S48, S72, S96
Questionnaire français d'observance du SIDA
Délai: S0, S28, S48, S72
S0, S28, S48, S72
Consommation de tabac
Délai: W4, W8, W16, W28, W48, W72, W96
W4, W8, W16, W28, W48, W72, W96
Consommation de cannabis
Délai: W4, W8, W16, W28, W48, W72, W96
W4, W8, W16, W28, W48, W72, W96
Consommation de drogues par voie intraveineuse/nasale
Délai: W4, W8, W16, W28, W48, W72, W96
W4, W8, W16, W28, W48, W72, W96
Concentration Résiduelle (Cres) d'atazanavir boosté ou non par le ritonavir
Délai: Au jour du dépistage, à S48 et en cas de rebond virologique
Mesure de la concentration résiduelle d'atazanavir pour les patients traités par atazanavir boosté ou non par ritonavir le jour du dépistage, à S48 et en cas de rebond virologique (VIH et VHC).
Au jour du dépistage, à S48 et en cas de rebond virologique
Concentration résiduelle (Cres) de ritonavir
Délai: Au jour du dépistage, à S48 et en cas de rebond virologique
Mesure de la concentration résiduelle de ritonavir chez les patients traités par atazanavir boosté par ritonavir le jour du dépistage, à S48 et en cas de rebond virologique (VIH et VHC).
Au jour du dépistage, à S48 et en cas de rebond virologique

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

ANRS, Emerging Infectious Diseases

Collaborateurs

Merck Sharp & Dohme LLC
Rennes University Hospital

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Isabelle Poizot-Martin, MD, University Hospital, Marseille

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 mai 2011

Achèvement primaire (Réel)

1 mai 2014

Achèvement de l'étude (Réel)

1 mai 2014

Dates d'inscription aux études

Première soumission

25 mars 2011

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

13 avril 2011

Première publication (Estimation)

14 avril 2011

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimation)

13 octobre 2014

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

10 octobre 2014

Dernière vérification

1 octobre 2014

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • ANRS HC27 BOCEPREVIH

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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