Étude pilote sur le leuprolide pour améliorer la fonction immunitaire après une greffe de moelle osseuse allogénique

• CRITÈRE D'ÉLIGIBILITÉ:

CRITÈRES D'INCLUSION : BÉNÉFICIAIRE DE LA TRANSPLANTATION

1. Aux Instituts nationaux de la santé (NIH). Âge supérieur ou égal à 15 ans et/ou supérieur ou égal à 9 ans et pubère et inférieur ou égal à 55 ans pour le bénéficiaire. La puberté est définie par : des règles antérieures à tout moment (femmes), la documentation d'un stade clinique de Tanner supérieur à 2 à un moment donné avant la chimiothérapie ou lors de la visite en cours. (À ce stade, des stéroïdes sexuels ont été produits pendant quelques années, ce qui a entraîné le développement pubertaire initial). Tanner 2 est défini comme : les bourgeons mammaires pour les femmes avec des poils pubiens grossiers, et des poils pubiens grossiers et des testicules > 2,5 cm pour les mâles.
2. Au Children's National Medical Center uniquement : âge > 4 ans et < 24 ans.
3. À l'Université de l'Oklahoma : âge supérieur ou égal à 17 ans et inférieur ou égal à 55 ans pour le bénéficiaire.
4. Un diagnostic d'une hémopathie maligne pour laquelle la greffe de cellules souches est la norme de soins :

4.1. Leucémie lymphoïde aiguë (LAL)

Adulte : (supérieur ou égal à 22 ans) supérieur ou égal à la rémission complète 2 (CR2) OU à la rémission complète 1 (CR1) avec :

• Donneur frère/sœur apparié pour le receveur traité selon le régime de la leucémie adulte
• t(9:22) ou bcr-abl+ ; t(4:11), t(1:19), t(8:14), 11q23 (réarrangements MLL) cytogénétique complexe (5 anomalies chromosomiques ou plus), hypodiploïdie (<44 chromosomes). Notez que les patients atteints de crise blastique ALL qui émergent d'une leucémie myéloïde chronique (LMC) sont également éligibles
• Échec de l'induction primaire, défini comme l'échec à obtenir une RC avec la chimiothérapie d'induction primaire
• Nombre élevé de globules blancs (WBC) (> 30 000 pour la LAL à cellules B et > 100 000 pour la LAL à cellules T) au moment du diagnostic
• Persistance d'une maladie résiduelle minime malgré la chimiothérapie d'induction

Pédiatrique (< 22 ans) : supérieur ou égal à CR2 OU CR1 avec des caractéristiques à haut risque

• Donneur frère/sœur apparié pour le receveur traité selon le régime de la leucémie adulte
• Échec de l'induction primaire (M3 (> 25 % avec plus de 200 cellules comptées) moelle osseuse au jour 29), M2 (5-25 % de blastes avec plus de 200 cellules comptées) moelle osseuse ou maladie résiduelle minimale (MRM) > 1 % au jour 29 qui échouent ensuite au jour 43 avec soit un M2 ou M3 BM ou MRD > 1 %
• Leucémie persistante et t(9;22) (MRD > 1 % jour 29 ou MRD > 0,01 % fin consolidation)
• Réarrangements 11q23 (MLL) détectés par cytogénétique ou réaction en chaîne par polymérase (PCR) au diagnostic initial qui sont des répondeurs précoces lents (M2/M3 au jour 14 ou MRD> 0,01 % au jour 29)
• Hypodiploïdie extrême (< 44 chromosomes ou indice d'acide désoxyribonucléique (ADN) < 0,81) détectée par analyse cytogénétique/ploïdie

4.2 Leucémie myéloïde aiguë

Adulte : (supérieur ou égal à 22 ans) supérieur ou égal à CR2 OU CR1 avec l'une des caractéristiques de risque suivantes

- Cytogénétique à risque indésirable ou intermédiaire comprenant :

1. Cytogénétique normale
2. caryotype complexe (>2 anomalies)
3. inv (3) ou t (3;3); t(11;19)(q23;p13.1); +13 ; -17/17p- ; -18 ; -20 ; (t(6;9); t(6;11); -7, 7q-; -5, 5q-; trisomie 8; t(3;5); t(9:11)(p22q23)
4. caryotype monosomique (présence d'une monosomie autosomique associée à au moins une autre monosomie autosomique ou anomalie structurelle.
5. Tout autre caryotype SAUF t(8;21), t(9;11), inv(16) ou t (16;16) et M3 (17; 17) sauf si la mutation ckit est présente et alors éligible.

6. AML émergeant de CML (crise blastique) sont éligibles

   -Échec de l'induction primaire, défini comme l'échec à obtenir une RC avec la chimiothérapie d'induction primaire

   • LAM secondaire, définie comme une LAM liée à un syndrome myélodysplasique antérieur (SMD), à des néoplasmes myéloprolifératifs (MPN) ou à une chimiothérapie cytotoxique
   • Hyperleucocytose (globules blancs (WBC)> 100 000 au diagnostic)
   • Mutations du gène FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) (FLT3-LM ; FLT-ITD)
   • Les leucémies bilinéaires ou biphénotypiques sont des caractéristiques à haut risque et éligibles.

   Pédiatrique (< 22 ans) : supérieur ou égal à CR2 OU CR1 avec une caractéristique à haut risque, y compris :

   - Échec de l'induction primaire (supérieur ou égal à 5 % de blastes dans la moelle après induction)

   • Leucémie persistante (>15 % après la première cure de chimiothérapie)
   • Caryotype complexe, monosomie 7, ou -5/-5q, FLT3 ITD-AR (>0.4) SAUF si aussi inv(16)/t(16;16), t(8,21)
   • Cytogénétique normale ou cytogénétique anormale SAUF si inv(16)/t(16;16), t(8,21) sont également éligibles à la greffe de FRÈRES ET SŒURS uniquement
   • Les leucémies bilinéaires ou biphénotypiques sont des caractéristiques à haut risque et éligibles.

   4.3. Anémie réfractaire du syndrome myélodysplasique avec excès de blastes (AREB) 1 ou 2 ; cytogénétique montrant un caryotype complexe (3 anomalies ou plus), une monosomie 7/del(7q) ou inv(3)/t(3q)/del(3q) ; ou transfusion dépendante.

   4.4. Leucémie myélomonocytaire chronique

   4.5. Leucémie myéloïde chronique qui ont échoué aux inhibiteurs de la 2G-tyrosine kinase (TKI)

   4.6. Indications pédiatriques standard pour la transplantation myéloablative pour les patients subissant une greffe de moelle osseuse au Children's National Medical Center selon les directives institutionnelles

   5. Statut de la maladie

   S'il s'avère que les patients ne sont pas en rémission lors du dépistage, ils peuvent être renvoyés chez leur hématologue/oncologue principal ou recevoir une chimiothérapie conformément aux normes de soins pour la maladie maligne. Les patients pour lesquels il s'agirait de leur première greffe allogénique doivent être en rémission (< 5 % de blastes malins dans la moelle et le sang périphérique et aucun signe de maladie extramédullaire) pour la greffe. Les patients inscrits à ce protocole pour leur deuxième greffe n'ont pas besoin d'avoir atteint la rémission avant la greffe.

   6. Statut de performance : Statut de performance Karnofsky ou Lansky supérieur ou égal à 60 % ET espérance de vie supérieure à 3 mois.

   7. Capacité à donner un consentement éclairé. Pour les receveurs et donneurs âgés de moins de 18 ans, leur tuteur légal doit donner son consentement éclairé. Les patients pédiatriques seront inclus dans une discussion adaptée à leur âge conformément aux directives institutionnelles.

   8 Fonction hépatique : Les patients doivent avoir des preuves d'une fonction hépatique adéquate avant l'inscription, définie par une bilirubine totale < 2,5 mg/dL (sauf si le syndrome de Gilbert est documenté) ET des transaminases inférieures ou égales à 5 x la limite supérieure de la normale pour les indices appropriés à l'âge.

   9. Fonction rénale : les patients doivent avoir des preuves d'une fonction rénale adéquate pour procéder à la greffe de cellules souches, clairance de la créatinine > 60 ml/min/1,73 m(2). Le taux de filtration glomérulaire (GFR) peut également démontrer une fonction rénale adéquate.

   10. Fraction d'éjection ventriculaire gauche supérieure ou égale à 50 % OU fraction de raccourcissement supérieure ou égale à 27 % démontrée sur un échocardiogramme bidimensionnel (2D) ou un balayage d'acquisition multi-fenêtres (MUGA).

   11. Fonction pulmonaire de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLC0) adj/volume alvéolaire (VA) et volume expiratoire maximal 1 (FEV1) supérieur ou égal à 60 % des indices normaux pour l'âge et la taille, sauf si le patient a un probable étiologie aiguë réversible du déclin, puis DLCO adj/VA supérieure ou égale à 30 % de la normale. Les patients pédiatriques incapables de terminer les tests de la fonction pulmonaire (PFT) peuvent être inscrits conformément à la procédure opératoire standard (SOP) de l'établissement d'inscription pour les directives du destinataire.

   12. Les patients ayant déjà subi une autogreffe de cellules souches seront inclus. Les patients ayant déjà subi une allogreffe de cellules souches seront éligibles pour une 2e GMO s'ils n'ont pas déjà été transplantés avec une FLT dans le cadre de cette étude.

   13. Les thérapies systémiques expérimentales antérieures doivent avoir été complétées plus de 2 semaines avant l'entrée à l'étude.

   CRITÈRES D'EXCLUSION : BÉNÉFICIAIRE DE LA GREFFE

   1. Antécédents de trouble psychiatrique pouvant compromettre le respect du protocole de transplantation ou ne permettant pas un consentement éclairé approprié.
   2. Infections actives ne répondant pas au traitement. Tous les efforts doivent être faits pour éliminer l'infection avant l'inscription.
   3. Maladie systémique cliniquement significative avec des manifestations de dysfonctionnement organique important qui, selon le jugement de l'investigateur principal (IP) ou de l'investigateur associé (AI), rendrait le patient peu susceptible de tolérer le protocole thérapeutique ou de terminer l'étude.
   4. Présence d'une malignité active d'un système d'organe autre que hématopoïétique.
   5. Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
   6. Infection chronique active par l'hépatite B. Les patients peuvent être positifs pour les anticorps anti-hépatite B, mais doivent être négatifs pour l'antigène de surface et sans preuve active de la maladie.
   7. Les femmes enceintes ou allaitantes seront exclues de cet essai en raison de risques inconnus pour le fœtus en développement. Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une forme de contraception efficace pendant l'étude.
   8. Les personnes sexuellement actives capables de devenir enceintes qui ne peuvent pas ou ne veulent pas utiliser une ou plusieurs formes efficaces de contraception pendant le temps inscrit à l'étude et pendant 1 an après la greffe.
   9. Antécédents d'intolérance au Leuprolide. Remarque : les patients SONT éligibles s'ils ont été exposés au leuprolide avant ou en cours.

   CRITÈRES D'INCLUSION : DONNEUR DE TRANSPLANT APPARENTÉ APPARENTÉ

   1. Âge supérieur ou égal à 2 ans et inférieur ou égal à 60 ans et capable de donner son consentement ou son assentiment. Pour les donneurs de moins de 18 ans, le tuteur légal doit être en mesure de fournir un consentement éclairé et une évaluation par un travailleur social agréé (LSW) ou un personnel psychiatrique sera nécessaire pour déterminer la volonté de participer. Les patients pédiatriques seront inclus dans une discussion adaptée à leur âge conformément aux directives institutionnelles.
   2. Donneur apparenté compatible avec l'antigène leucocytaire humain (HLA), à l'exclusion des jumeaux identiques. Les donneurs doivent être appariés à au moins 7 loci sur 8 au niveau de l'allèle ou de l'antigène, à l'exclusion de l'inadéquation de l'antigène DRB1.
   3. La sélection des donneurs sera conforme aux critères du Département de médecine transfusionnelle des National Institutes of Health (NIH)/Clinical Center (CC) et doit être en mesure de supporter médicalement la collecte de cellules souches ou conformément aux directives institutionnelles locales.
   4. Les donneurs doivent être séronégatifs pour le VIH, séronégatifs pour le virus de la leucémie-lymphome humain à cellules T (HTLV), séronégatifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsA).
   5. Les donneurs doivent être physiquement capables et disposés à tolérer le prélèvement de moelle de préférence, ou en l'absence de cette option, capables et disposés à faire un don par phérèse du sang périphérique.

   CRITÈRES D'EXCLUSION : DONNEUR DE TRANSPLANT APPARENTÉ APPARENTÉ

   1. Antécédents de maladie médicale qui, selon l'estimation du médecin PI ou du Département de médecine transfusionnelle (DTM), empêche le don de moelle.
   2. Anémie (hémoglobine (Hb) < 10 g/dl) ou thrombocytopénie (< 100 000/ul).
   3. Femmes enceintes (en raison du risque pour le fœtus).
   4. Diagnostic psychiatrique actuel qui compromettrait le respect du protocole de transplantation ou empêcherait un consentement éclairé approprié.
   5. Présence de toute maladie infectieuse transmissible par le sang qui ne peut être éliminée avant le prélèvement de cellules souches et qui pose un risque inacceptable pour le receveur (exclut le cytomégalovirus (CMV)).
   6. La malignité active exclura le donneur. Toute tumeur maligne moins de cinq ans après la rémission exclura le donneur. Les tumeurs malignes non hématologiques datant de plus de 5 ans n'excluront pas le donneur. Tout antécédent de malignité hématologique sera considéré au cas par cas.
   7. Toute contre-indication médicale à l'anesthésie ou au don de moelle exclura le donneur.
   8. Donneurs recevant une thérapie expérimentale ou des agents expérimentaux.
   9. Maladie auto-immune active qui, de l'avis du PI ou de l'AI, compromettrait le succès de la greffe.

   CRITÈRES D'INCLUSION - DONATEUR NON APPARENTÉ APPARIÉ

   1. Les donneurs non apparentés appariés aux locus HLA-A, B, C et DR par typage à haute résolution (à 8/8 ou 7/8 antigène/allèle) sont des donneurs acceptables.
   2. L'évaluation des donneurs doit être conforme aux politiques et procédures standard du Programme national des donneurs de moelle osseuse (NMDP) dans toutes les institutions.

   CRITÈRES D'INCLUSION - (18F) CANDIDAT FLT BÉNÉFICIAIRE D'UNE TRANSPLANTATION

   1. Répond aux critères du receveur de greffe
   2. Âge supérieur ou égal à 18 ans au National Cancer Institute (NCI) et âge > 4 ans et < 24 ans au Children's National Medical Center
   3. Donneur qui accepte de subir une récolte de moelle osseuse ou de cellules souches.

   CRITÈRES D'EXCLUSION - (18F) CANDIDAT FLT BÉNÉFICIAIRE D'UNE TRANSPLANTATION

   1. Antécédents d'allergie ou d'intolérance à la fluorothymidine.