Pilotstudie zu Leuprolid zur Verbesserung der Immunfunktion nach allogener Knochenmarktransplantation

• ZULASSUNGSKRITERIEN:

EINSCHLUSSKRITERIEN: TRANSPLANTATEMPFÄNGER

1. An den National Institutes of Health (NIH). Alter größer oder gleich 15 Jahre alt und/oder größer oder gleich 9 Jahre alt und pubertär und kleiner oder gleich 55 Jahre für den Empfänger. Pubertät wird definiert durch: vorherige Menstruation zu jedem Zeitpunkt (Frauen), Dokumentation des klinischen Tanner-Stadiums größer als 2 zu einem bestimmten Zeitpunkt vor der Chemotherapie oder beim aktuellen Besuch. (Zu diesem Zeitpunkt werden seit einigen Jahren Sexualsteroide hergestellt, die die anfängliche Pubertätsentwicklung vorangetrieben haben). Tanner 2 ist definiert als: Brustknospen bei Frauen mit grobem Schamhaar und grobes Schamhaar und Hoden > 2,5 cm bei Männern.
2. Nur im Children's National Medical Center: Alter > 4 Jahre und < 24.
3. An der University of Oklahoma: Alter mindestens 17 Jahre und höchstens 55 Jahre für den Empfänger.
4. Eine Diagnose einer hämatologischen Malignität, bei der eine Stammzelltransplantation die Standardbehandlung darstellt:

4.1. Akute lymphatische Leukämie (ALL)

Erwachsener: (größer oder gleich 22 Jahre) größer oder gleich der vollständigen Remission 2 (CR2) ODER der vollständigen Remission 1 (CR1) mit:

• Passender Geschwisterspender für den Empfänger, der mit einer Leukämietherapie bei Erwachsenen behandelt wird
• t(9:22) oder bcr-abl+; t(4:11), t(1:19), t(8:14), 11q23 (MLL-Rearrangements), komplexe Zytogenetik (5 oder mehr Chromosomenanomalien), Hypodiploidie (<44 Chromosomen). Beachten Sie, dass auch Patienten mit einer ALL-Blastenkrise, die an einer chronischen myeloischen Leukämie (CML) erkrankt sind, teilnahmeberechtigt sind
• Primäres Induktionsversagen, definiert als das Scheitern des Erreichens einer CR mit primärer Induktionschemotherapie
• Hohe Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) (>30.000 bei B-Zell-ALL und >100.000 bei T-Zell-ALL) zum Zeitpunkt der Diagnose
• Fortbestehen einer minimalen Resterkrankung trotz Induktionschemotherapie

Kinder (< 22 Jahre): größer oder gleich CR2 ODER CR1 mit Hochrisikomerkmalen

• Passender Geschwisterspender für den Empfänger, der mit einer Leukämietherapie bei Erwachsenen behandelt wird
• Primäres Induktionsversagen (M3 (>25 % mit mehr als 200 gezählten Zellen) Knochenmark am Tag 29), M2 (5–25 % Blasten mit mehr als 200 gezählten Zellen) Knochenmark oder minimale Resterkrankung (MRD) > 1 % am Tag 29 die dann am Tag 43 mit einem M2- oder M3-BM oder MRD > 1 % versagen
• Anhaltende Leukämie und t(9;22) (MRD > 1 % Tag 29 oder MRD > 0,01 % Endkonsolidierung)
• 11q23 (MLL)-Umlagerungen, die bei der Erstdiagnose durch zytogenetische oder Polymerasekettenreaktion (PCR) nachgewiesen wurden und langsam früh ansprechen (M2/M3 am Tag 14 oder MRD > 0,01 % am Tag 29)
• Extreme Hypodiploidie (< 44 Chromosomen oder Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Index von < 0,81), nachgewiesen durch zytogenetische/Ploidieanalyse

4.2 Akute myeloische Leukämie

Erwachsener: (größer oder gleich 22 Jahre) größer oder gleich CR2 ODER CR1 mit hohem eines der folgenden Risikomerkmale

-Unerwünschte Zytogenetik oder Zytogenetik mit mittlerem Risiko, einschließlich:

1. Normale Zytogenetik
2. komplexer Karyotyp (>2 Anomalien)
3. inv (3) oder t (3;3); t(11;19)(q23;p13.1); +13; -17/17p-; -18; -20; (t(6;9); t(6;11); -7, 7q-; -5, 5q-; Trisomie 8; t(3;5); t(9:11)(p22q23)
4. Monosomie-Karyotyp (Vorliegen einer autosomalen Monosomie in Verbindung mit mindestens einer anderen autosomalen Monosomie oder strukturellen Anomalie).
5. Jeder andere Karyotyp AUSSER t(8;21), t(9;11), inv(16) oder t (16;16) und M3 (17; 17), sofern keine Ckit-Mutation vorliegt und dann geeignet ist.

6. AML, die aus CML (Explosionskrise) hervorgeht, sind förderfähig

   -Primäres Induktionsversagen, definiert als das Scheitern des Erreichens einer CR mit primärer Induktionschemotherapie

   • Sekundäre AML, definiert als AML im Zusammenhang mit einem vorausgegangenen myelodysplastischen Syndrom (MDS), myeloproliferativen Neoplasien (MPN) oder einer zytotoxischen Chemotherapie
   • Hyperleukozytose (weiße Blutkörperchen (WBC) > 100.000 bei Diagnose)
   • Mutationen im FMS-like Tyrosinkinase 3 (FLT3)-Gen (FLT3-LM; FLT-ITDs)
   • Bilineale oder biphänotypische Leukämien sind Hochrisikomerkmale und förderfähig.

   Kinder (< 22 Jahre): größer oder gleich CR2 ODER CR1 mit einem Hochrisikomerkmal, einschließlich:

   -Primäres Induktionsversagen (größer oder gleich 5 % Blasten im Knochenmark nach der Induktion)

   • Anhaltende Leukämie (>15 % nach der ersten Chemotherapie)
   • Komplexer Karyotyp, Monosomie 7 oder -5/-5q, FLT3 ITD-AR (>0,4) AUSSER wenn auch inv(16)/t(16;16), t(8,21)
   • Normale Zytogenetik oder abnormale Zytogenetik, AUSSER wenn auch inv(16)/t(16;16), t(8,21), kommen nur für eine GESCHWISTER-Transplantation in Frage
   • Bilineale oder biphänotypische Leukämien sind Hochrisikomerkmale und förderfähig.

   4.3. Myelodysplastisches Syndrom, refraktäre Anämie mit überschüssigen Blasten (RAEB) 1 oder 2; Zytogenetik mit komplexem Karyotyp (3 oder mehr Anomalien), Monosomie 7/del(7q) oder inv(3)/t(3q)/del(3q); oder transfusionsabhängig.

   4.4. Chronische myelomonozytäre Leukämie

   4.5. Chronische myeloische Leukämie, bei denen 2G-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) versagt haben

   4.6. Standardmäßige pädiatrische Indikationen für eine myeloablative Transplantation bei Patienten, die sich einer Knochenmarktransplantation am Children's National Medical Center gemäß den institutionellen Richtlinien unterziehen

   5. Krankheitsstatus

   Wenn beim Screening festgestellt wird, dass sich die Patienten nicht in Remission befinden, kann der Patient zu seinem primären Hämatologen/Onkologen zurückgeschickt werden oder eine Chemotherapie entsprechend dem Behandlungsstandard für die bösartige Erkrankung erhalten. Patienten, für die dies ihre erste allogene Transplantation wäre, müssen für die Transplantation in Remission sein (< 5 % bösartige Blasten im Knochenmark und peripheren Blut und kein Hinweis auf eine extramedulläre Erkrankung). Patienten, die für ihre zweite Transplantation in dieses Protokoll aufgenommen werden, müssen vor der Transplantation keine Remission erreicht haben.

   6. Leistungsstatus: Karnofsky- oder Lansky-Leistungsstatus größer oder gleich 60 % UND Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten.

   7. Fähigkeit zur Einwilligung nach Aufklärung. Für Empfänger und Spender unter 18 Jahren muss ihr Erziehungsberechtigter eine Einverständniserklärung geben. Pädiatrische Patienten werden in ein altersgerechtes Gespräch gemäß den institutionellen Richtlinien einbezogen.

   8 Leberfunktion: Patienten müssen vor der Aufnahme einen Nachweis einer ausreichenden Leberfunktion haben, definiert durch Gesamtbilirubin < 2,5 mg/dl (sofern kein dokumentiertes Gilbert-Syndrom vorliegt) UND Transaminasen kleiner oder gleich dem 5-fachen der Obergrenze des Normalwerts für altersgerechte Indizes.

   9. Nierenfunktion: Um mit der Stammzelltransplantation fortzufahren, müssen die Patienten nachweislich über eine ausreichende Nierenfunktion verfügen, Kreatinin-Clearance > 60 ml/min/1,73 m(2). Die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) kann auch ein Hinweis auf eine ausreichende Nierenfunktion sein.

   10. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion größer oder gleich 50 % ODER Verkürzungsfraktion von größer oder gleich 27 %, nachgewiesen im zweidimensionalen (2D) Echokardiogramm oder Multi-Gated-Acquisition-Scan (MUGA).

   11. Lungenfunktion der Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLC0) adj/Alveolarvolumen (VA) und forciertes Exspirationsvolumen 1 (FEV1) größer oder gleich 60 % der normalen Indizes für Alter und Größe, es sei denn, der Patient hat eine wahrscheinlich akute reversible Ätiologie des Rückgangs und dann DLCO adj/VA größer oder gleich 30 % des Normalwerts. Pädiatrische Patienten, die nicht in der Lage sind, Lungenfunktionstests (PFTs) durchzuführen, können gemäß der Standardarbeitsanweisung (SOP) der einschreibenden Einrichtung für Empfängerrichtlinien aufgenommen werden.

   12. Patienten mit früheren autologen Stammzelltransplantationen werden eingeschlossen. Patienten mit früheren allogenen Stammzelltransplantationen haben Anspruch auf eine zweite BMT, wenn sie in dieser Studie nicht zuvor mit FLT transplantiert wurden.

   13. Vorherige experimentelle systemische Therapien müssen mehr als 2 Wochen vor Studienbeginn abgeschlossen sein.

   AUSSCHLUSSKRITERIEN: TRANSPLANTATIONSEMPFÄNGER

   1. Vorgeschichte einer psychiatrischen Störung, die die Einhaltung des Transplantationsprotokolls beeinträchtigen kann oder eine angemessene Einwilligung nach Aufklärung nicht zulässt.
   2. Aktive Infektionen, die nicht auf die Therapie ansprechen. Es sollten alle Anstrengungen unternommen werden, um die Infektion vor der Einschreibung zu beseitigen.
   3. Klinisch signifikante systemische Erkrankung mit Manifestationen einer signifikanten Organfunktionsstörung, die nach Einschätzung des Hauptprüfers (PI) oder des assoziierten Prüfers (AI) es unwahrscheinlich machen würde, dass der Patient die Protokolltherapie toleriert oder die Studie abschließt.
   4. Vorliegen einer aktiven Malignität aus einem anderen als dem hämatopoetischen Organsystem.
   5. Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
   6. Chronisch aktive Hepatitis-B-Infektion. Patienten können positiv auf Hepatitis-B-Kernantikörper sein, müssen jedoch Oberflächenantigen-negativ sein und keine aktiven Anzeichen einer Erkrankung aufweisen.
   7. Schwangere oder stillende Frauen werden aufgrund unbekannter Risiken für den sich entwickelnden Fötus von dieser Studie ausgeschlossen. Patienten im gebärfähigen Alter müssen während der Studie eine wirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden.
   8. Sexuell aktive Personen, die schwanger werden können und nicht in der Lage oder nicht willens sind, während der Studienzeit und für ein Jahr nach der Transplantation wirksame Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden.
   9. Vorgeschichte einer Leuprolid-Intoleranz. Hinweis: Patienten SIND berechtigt, wenn sie zuvor oder aktuell Leuprolid ausgesetzt waren.

   EINSCHLUSSKRITERIEN: PASSENDER TRANSPLANTATSPENDER

   1. Alter größer oder gleich 2 und kleiner oder gleich 60 Jahre alt und in der Lage, eine Einwilligung zu geben. Bei Spendern unter 18 Jahren muss der Erziehungsberechtigte in der Lage sein, eine Einverständniserklärung abzugeben, und es ist eine Beurteilung durch einen lizenzierten Sozialarbeiter (LSW) oder psychiatrisches Personal erforderlich, um die Bereitschaft zur Teilnahme festzustellen. Pädiatrische Patienten werden in ein altersgerechtes Gespräch gemäß den institutionellen Richtlinien einbezogen.
   2. Mit dem menschlichen Leukozytenantigen (HLA) übereinstimmender verwandter Spender, ausgenommen eineiige Zwillinge. Bei den Spendern müssen mindestens 7 von 8 Loci auf Allel- oder Antigenebene übereinstimmen, mit Ausnahme der Antigen-DRB1-Fehlpaarung.
   3. Die Auswahl des Spenders erfolgt in Übereinstimmung mit den Kriterien der Abteilung für Transfusionsmedizin des National Institutes of Health (NIH)/Clinical Center (CC) und muss in der Lage sein, die Stammzellensammlung medizinisch zu überstehen, oder gemäß den lokalen institutionellen Richtlinien.
   4. Spender müssen HIV-negativ, negativ für das humane T-Zell-Leukämie-Lymphom-Virus (HTLV) und negativ für das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsA) sein.
   5. Spender müssen körperlich in der Lage und willens sein, die Knochenmarkentnahme vorzugsweise zu tolerieren, oder, wenn diese Möglichkeit nicht besteht, in der Lage und willens, über periphere Blutpherese zu spenden.

   AUSSCHLUSSKRITERIEN: PASSENDER TRANSPLANTATSPENDER

   1. Vorgeschichte einer medizinischen Erkrankung, die nach Einschätzung des PI oder des Arztes der Abteilung für Transfusionsmedizin (DTM) eine Knochenmarkspende ausschließt.
   2. Anämie (Hämoglobin (Hb) < 10 g/dl) oder Thrombozytopenie (< 100.000/ul).
   3. Schwangere Frauen (aufgrund des Risikos für den Fötus).
   4. Aktuelle psychiatrische Diagnose, die die Einhaltung des Transplantationsprotokolls beeinträchtigen würde oder eine angemessene Einwilligung nach Aufklärung ausschließt.
   5. Vorliegen einer durch Blut übertragbaren Infektionskrankheit, die vor der Stammzellentnahme nicht beseitigt werden kann und ein inakzeptables Risiko für den Empfänger darstellt (ausgenommen Cytomegalievirus (CMV)).
   6. Eine aktive Malignität schließt den Spender aus. Bei bösartigen Erkrankungen, die weniger als fünf Jahre nach der Remission auftreten, wird der Spender ausgeschlossen. Nicht-hämatologische Malignome, die älter als 5 Jahre sind, schließen den Spender nicht aus. Jegliche hämatologische Malignität in der Vorgeschichte wird von Fall zu Fall berücksichtigt.
   7. Jede medizinische Kontraindikation für eine Anästhesie oder Knochenmarkspende führt zum Ausschluss des Spenders.
   8. Spender, die experimentelle Therapie oder Prüfpräparate erhalten.
   9. Aktive Autoimmunerkrankung, die nach Meinung des PI oder AI den Erfolg der Transplantation gefährden würde.

   EINSCHLUSSKRITERIEN – PASSENDER UNVERWANDTER SPENDER

   1. Nicht verwandte Spender, die durch hochauflösende Typisierung an den HLA-A-, B-, C- und DR-Loci übereinstimmen (bei 8/8 oder 7/8 Antigen/Allel-Übereinstimmung), sind akzeptable Spender.
   2. Die Bewertung der Spender muss in Übereinstimmung mit den bestehenden Standardrichtlinien und -verfahren des National Marrow Donor Program (NMDP) in allen Institutionen erfolgen.

   EINSCHLUSSKRITERIEN – (18F) FLT-KANDIDAT-TRANSPLANTATIONSEMPFÄNGER

   1. Erfüllt die Kriterien für einen Transplantationsempfänger
   2. Alter mindestens 18 Jahre am National Cancer Institute (NCI) und Alter > 4 Jahre und < 24 Jahre am Children's National Medical Center
   3. Spender, der bereit ist, sich einer Knochenmark- oder Stammzellentnahme zu unterziehen.

   AUSSCHLUSSKRITERIEN – (18F) FLT-KANDIDAT-TRANSPLANTATIONSEMPFÄNGER

   1. Vorgeschichte einer früheren Fluorthymidin-Allergie oder -Unverträglichkeit.