Kísérleti tanulmány a leuprolidról az immunfunkció javítására allogén csontvelő-transzplantáció után

• JOGOSULTSÁGI KRITÉRIUMOK:

BEVÁLASZTÁSI KRITÉRIUMOK: TRANSPLANTÁLT RECIPIENS

1. Az Országos Egészségügyi Intézetben (NIH). 15 éves vagy annál nagyobb és/vagy 9 évesnél idősebb és pubertáskorú, valamint 55 évnél fiatalabb vagy egyenlő a címzett esetében. A pubertást a következők határozzák meg: előzetes menstruáció bármikor (nőknél), a klinikai Tanner-stádium 2-nél nagyobb stádiumának dokumentálása egy bizonyos ponton a kemoterápia előtt vagy az aktuális vizit során. (Ebben a pillanatban a szexuális szteroidokat néhány éve gyártják, amelyek a kezdeti pubertás fejlődését ösztönözték). A Tanner 2 meghatározása: mellbimbók durva szeméremszőrzetű nőstényeknél, durva szeméremszőrzet és 2,5 cm-nél nagyobb herék férfiaknál.
2. Csak a Children's National Medical Centerben: 4 év feletti és 24 év alatti.
3. Az Oklahomai Egyetemen: 17 éves vagy annál nagyobb és 55 évnél fiatalabb a címzett.
4. Olyan hematológiai rosszindulatú daganat diagnózisa, amelynél az őssejt-transzplantáció standard ellátás:

4.1. Akut limfocitás leukémia (ALL)

Felnőtt: (22 évnél nagyobb vagy egyenlő), nagyobb vagy egyenlő, mint a 2. versengő remisszió (CR2) VAGY teljes remisszió 1 (CR1) a következőkkel:

• Egyező testvérdonor a felnőtt leukémiás kezelésben részesült recipienshez
• t(9:22) vagy bcr-abl+; t(4:11), t(1:19), t(8:14), 11q23 (MLL átrendeződések) komplex citogenetika (5 vagy több kromoszóma-rendellenesség), hipodiploidia (<44 kromoszóma). Vegye figyelembe, hogy a krónikus myeloid leukémiából (CML) kialakuló ALL blasztkrízisben szenvedő betegek is jogosultak
• Primer indukciós kudarc, úgy definiálva, hogy az elsődleges indukciós kemoterápiával nem sikerül elérni a CR-t
• Magas fehérvérsejtszám (WBC) (>30 000 B-sejtes ALL esetén és > 100 000 T-sejtes ALL esetén) a diagnóziskor
• A minimális reziduális betegség fennmaradása az indukciós kemoterápia ellenére

Gyermekek (< 22 év): nagyobb vagy egyenlő, mint a CR2 VAGY CR1, magas kockázatú jellemzőkkel

• Egyező testvérdonor a felnőtt leukémiás kezelésben részesült recipienshez
• Elsődleges indukciós kudarc (M3 (>25% több mint 200 sejttel) csontvelő a 29. napon), M2 (5-25% blasztok több mint 200 sejttel) csontvelő vagy minimális reziduális betegség (MRD) > 1% a 29. napon akik ezután a 43. napon megbuknak M2 vagy M3 BM vagy MRD > 1%-kal
• Perzisztáló leukémia és t(9;22) (MRD >1% 29. nap vagy MRD > 0,01% konszolidáció végén)
• 11q23 (MLL) átrendeződést észleltek citogenetikai vagy polimeráz láncreakcióval (PCR) a kezdeti diagnóziskor, akik lassú korai reagálásúak (M2/M3 a 14. napon vagy MRD > 0,01% a 29. napon)
• Extrém hypodiploidia (< 44 kromoszóma vagy dezoxiribonukleinsav (DNS) index <0,81) citogenetikai/ploidiai analízissel kimutatva

4.2 Akut mielogén leukémia

Felnőtt: (22 évnél nagyobb vagy egyenlő), nagyobb vagy egyenlő, mint CR2 VAGY CR1, magas az alábbi kockázati jellemzők egyikével

- Kedvezőtlen vagy közepes kockázatú citogenetika, beleértve:

1. Normál citogenetika
2. összetett kariotípus (>2 rendellenesség)
3. inv (3) vagy t (3; 3); t(11;19)(q23;p13,1); +13; -17/17p-; -18; -20; (t(6;9); t(6;11); -7, 7q-; -5, 5q-; triszómia 8; t(3;5); t(9:11) (p22q23)
4. monoszómiás kariotípus (autoszomális monoszómia jelenléte legalább egy másik autoszomális monoszómiával vagy szerkezeti rendellenességgel együtt.
5. Bármilyen más kariotípus, KIVÉVE a t(8;21), t(9;11), inv(16) vagy t (16;16) és M3-at (17; 17), kivéve, ha ckit mutáció jelen van, és akkor alkalmas.

6. A CML-ből (blast krízis) fellépő AML alkalmas

   - Elsődleges indukciós kudarc, úgy definiálva, hogy az elsődleges indukciós kemoterápiával nem sikerül elérni a CR-t

   • Másodlagos AML, amelyet megelőző myelodysplasiás szindrómához (MDS), mieloproliferatív daganatokhoz (MPN) vagy citotoxikus kemoterápiához kapcsolódó AML-ként határoznak meg
   • Hiperleukocitózis (fehérvérsejt (WBC) > 100 000 a diagnóziskor)
   • Az FMS-szerű tirozin-kináz 3 (FLT3) gén mutációi (FLT3-LM; FLT-ITD)
   • A bilineage vagy a bifenotípusos leukémiák magas kockázati jellemzők és alkalmasak.

   Gyermekgyógyászati ​​(< 22 év): nagyobb vagy egyenlő, mint CR2 VAGY CR1, magas kockázatú jellemzőkkel, beleértve:

   - Elsődleges indukciós hiba (nagyobb vagy egyenlő, mint 5% a csontvelőben az indukció után)

   • Perzisztáló leukémia (>15% az első kemoterápia után)
   • Komplex kariotípus, monoszómia 7 vagy -5/-5q, FLT3 ITD-AR (>0,4) KIVÉVE, ha inv(16)/t(16;16), t(8,21)
   • Normál citogenetika vagy abnormális citogenetika, KIVÉVE, ha inv(16)/t(16;16), t(8,21) csak SIBLING transzplantációra alkalmas
   • A bilineage vagy a bifenotípusos leukémiák magas kockázati jellemzők és alkalmasak.

   4.3. Myelodysplasiás szindróma, refrakter anaemia túlzott robbanásokkal (RAEB) 1 vagy 2; komplex kariotípust (3 vagy több rendellenességet), 7/del(7q) vagy inv(3)/t(3q)/del(3q) monoszómiát mutató citogenetika; vagy transzfúzió függő.

   4.4. Krónikus myelomonocytás leukémia

   4.5. Krónikus mielogén leukémia, akiknél a 2G-tirozin-kináz gátlók (TKI) sikertelennek bizonyultak

   4.6. Szabványos gyermekgyógyászati ​​javallatok mieloablatív transzplantációra a Children's National Medical Centerben csontvelő-transzplantáción átesett betegeknél az intézményi irányelvek szerint

   5. Betegség állapota

   Ha a szűrés során kiderül, hogy a betegek nem remisszióban vannak, akkor a beteg visszavihető elsődleges hematológushoz/onkológushoz, vagy kemoterápiában részesülhet a rosszindulatú betegség szokásos ellátásának megfelelően. Azoknak a betegeknek, akiknek ez lenne az első allogén transzplantációjuk, remisszióban kell lenniük (< 5% rosszindulatú blasztok a csontvelőben és a perifériás vérben, és nincs bizonyíték extramedulláris betegségre) a transzplantációhoz. Azoknak a betegeknek, akiket a második transzplantációjuk során regisztráltak erre a protokollra, nem kell remissziót elérniük a transzplantáció előtt.

   6. Teljesítményállapot: Karnofsky vagy Lansky teljesítményállapota legalább 60%, ÉS a várható élettartam több mint 3 hónap.

   7. Tudatos beleegyezés. A 18 évnél fiatalabb recipiensek és donorok törvényes gyámjának tájékoztatáson alapuló beleegyezését kell adnia. A gyermekgyógyászati ​​betegeket bevonják az életkoruknak megfelelő beszélgetésbe, az intézményi irányelveknek megfelelően.

   8 Májfunkció: A betegeknek megfelelő májfunkcióval kell rendelkezniük a felvétel előtt, amelyet a teljes bilirubin < 2,5 mg/dl (kivéve, ha dokumentált Gilbert-szindróma) és a transzamináz szintje a normál érték felső határának 5-szöröse vagy egyenlő az életkornak megfelelő indexekkel határoz meg.

   9. Vesefunkció: A betegeknek megfelelő veseműködésről kell rendelkezniük az őssejt-transzplantáció elvégzéséhez, a kreatinin-clearance > 60 ml/perc/1,73 m(2). A glomeruláris filtrációs ráta (GFR) szintén megfelelő veseműködést mutathat.

   10. 50%-nál nagyobb vagy egyenlő bal kamrai ejekciós frakció VAGY 27%-nál nagyobb vagy egyenlő rövidülési frakció, amelyet 2-dimenziós (2D) echokardiogram vagy többkapu-felvétel (MUGA) mutat.

   11. A tüdő szén-monoxid-diffúzációs kapacitásának (DLC0) adj/alveoláris térfogat (VA) és a kényszerített kilégzési térfogat 1 (FEV1) pulmonáris funkciója nagyobb vagy egyenlő, mint a normál életkor és magasság 60%-a, kivéve, ha a beteg Valószínűleg akut reverzibilis etiológiájú hanyatlás, majd a DLCO adj/VA értéke nagyobb vagy egyenlő, mint a normál érték 30%-a. Azok a gyermekgyógyászati ​​betegek, akik nem képesek elvégezni a tüdőfunkciós teszteket (PFT), a befogadó intézmény szabványos működési eljárása (SOP) szerint besorolhatók a fogadó iránymutatásaihoz.

   12. Beleszámítanak a korábban autológ őssejt-transzplantáción átesett betegek is. A korábban allogén őssejt-transzplantáción átesett betegek jogosultak a 2. BMT-re, ha korábban nem ültettek át FLT-vel ebben a vizsgálatban.

   13. A korábbi kísérleti szisztémás terápiákat több mint 2 héttel a vizsgálatba való belépés előtt be kell fejezni.

   KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK: TRANSPLANTÁLT RECIPIENS

   1. Az anamnézisben szereplő pszichiátriai rendellenesség, amely veszélyeztetheti a transzplantációs protokollnak való megfelelést, vagy amely nem teszi lehetővé a megfelelő tájékozott beleegyezést.
   2. Aktív fertőzések, amelyek nem reagálnak a terápiára. Minden erőfeszítést meg kell tenni a fertőzés megszüntetésére a beiratkozás előtt.
   3. Klinikailag jelentős szisztémás betegség a jelentős szervi diszfunkció megnyilvánulásaival, amely a vezető vizsgáló (PI) vagy a társvizsgáló (AI) megítélése szerint valószínűtlenné teszi, hogy a beteg tolerálja a protokollterápiát vagy befejezze a vizsgálatot.
   4. A hematopoietikustól eltérő szervrendszerből származó aktív rosszindulatú daganat jelenléte.
   5. Humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés.
   6. Krónikus aktív hepatitis B fertőzés. A betegek hepatitis B magantitest-pozitívak lehetnek, de felületi antigén-negatívnak kell lenniük, és a betegség aktív bizonyítéka nélkül.
   7. A terhes vagy szoptató nőket kizárják ebből a vizsgálatból a fejlődő magzatot érintő ismeretlen kockázatok miatt. A fogamzóképes korú betegeknek hatékony fogamzásgátlási módot kell alkalmazniuk a vizsgálat során.
   8. Szexuálisan aktív, teherbe eshet egyének, akik nem képesek vagy nem akarnak hatékony fogamzásgátlási formát alkalmazni a vizsgálatba bevont időszakban és a transzplantációt követő 1 évig.
   9. Korábbi leuprolid intolerancia anamnézisében. Megjegyzés: a betegek alkalmasak arra, hogy korábbi vagy jelenlegi leuprolid expozíciót kapjanak.

   BEVÁLASZTÁSI KRITÉRIUMOK: EGYEZTETT KAPCSOLATOS TRANSPLANTÁLTDONOR

   1. 2 éves vagy annál nagyobb életkor és 60 évnél fiatalabb, és képes beleegyezését vagy hozzájárulását adni. A 18 évnél fiatalabb donorok esetében a törvényes gyámnak képesnek kell lennie arra, hogy tájékozott beleegyezését adja, és egy engedéllyel rendelkező szociális munkás (LSW) vagy pszichiátriai személyzet értékelése szükséges a részvételi hajlandóság meghatározásához. A gyermekgyógyászati ​​betegeket bevonják az életkoruknak megfelelő beszélgetésbe, az intézményi irányelveknek megfelelően.
   2. Humán leukocita antigénnel (HLA) illeszkedő rokon donor, az egypetéjű ikrek kivételével. A donoroknak legalább 7 lókusznak meg kell egyeznie a 8-ból az allél- vagy antigénszinten, kivéve az antigén DRB1 hibáját.
   3. A donorok kiválasztása a Nemzeti Egészségügyi Intézet (NIH)/Klinikai Központ (CC) Transzfúziós Medicina Osztályának kritériumai szerint történik, és képesnek kell lennie arra, hogy orvosilag elviselje az őssejtgyűjtést, vagy a helyi intézményi irányelveknek megfelelően.
   4. A donoroknak HIV-negatívnak, humán T-sejtes leukémia-limfóma vírus (HTLV) negatívnak, hepatitis B felszíni antigén (HBsA) negatívnak kell lenniük.
   5. A donoroknak fizikailag képesnek és hajlandónak kell lenniük arra, hogy elviseljék a csontvelő begyűjtését, vagy ennek hiányában képesnek és hajlandónak kell lenniük a perifériás vérferézissel történő adományozásra.

   KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK: EGÉSZÍTETT KAPCSOLATOS TRANSPLANTÁCIÓS DOONOR

   1. Az anamnézisben szereplő olyan betegség, amely a PI vagy a Transzfúziós Orvostudományi Osztály (DTM) orvosa becslése szerint kizárja a csontvelő adományozását.
   2. Vérszegénység (Hemoglobin (Hb) < 10 gm/dl) vagy thrombocytopenia (< 100 000/ul).
   3. Terhes nők (a magzatot érintő kockázat miatt).
   4. Jelenlegi pszichiátriai diagnózis, amely veszélyezteti a transzplantációs protokollnak való megfelelést, vagy kizárja a megfelelő tájékozott beleegyezést.
   5. Bármilyen vérrel átvihető fertőző betegség jelenléte, amely az őssejtgyűjtés előtt nem tisztítható, és elfogadhatatlan kockázatot jelent a recipiens számára (kivéve a citomegalovírust (CMV)).
   6. Az aktív rosszindulatú daganat kizárja a donort. A remissziót követő öt éven belüli rosszindulatú daganatok kizárják a donort. Az 5 évnél régebbi nem hematológiai rosszindulatú daganatok nem zárják ki a donort. Bármely kórelőzményben szereplő hematológiai rosszindulatú daganatot eseti alapon mérlegelnek.
   7. Bármilyen orvosi ellenjavallat az érzéstelenítésre vagy a velőadásra, kizárja a donort.
   8. Kísérleti terápiát vagy vizsgálati szereket kapó donorok.
   9. Aktív autoimmun betegség, amely a PI vagy AI véleménye szerint veszélyeztetné a transzplantáció sikerét.

   BEVÁLASZTÁSI KRITÉRIUMOK – EGYEZTETT NEM KAPCSOLÓDÓ ADOMÁNYOZÓ

   1. A HLA-A, B, C és DR lókuszokon nagy felbontású tipizálással (8/8 vagy 7/8 antigén/allél egyezésnél) illeszkedő, nem rokon donorok elfogadható donorok.
   2. A donorok értékelésének minden intézményben meg kell felelnie a nemzeti csontvelő donor program (NMDP) szabványos irányelveinek és eljárásainak.

   BEVÁLASZTÁSI KRITÉRIUMOK – (18F) FLT ÁTÜLTETÉSI JELÖLT

   1. Megfelel a transzplantációs recipiens kritériumainak
   2. 18 éves vagy annál nagyobb kor a Nemzeti Rákkutató Intézetben (NCI), valamint 4 évnél idősebb és 24 évnél fiatalabb a Children's National Medical Centerben
   3. Donor, aki hajlandó csontvelő- vagy őssejtgyűjtésre.

   KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK – (18F) FLT ÁTÜLTETÉSREJELÖLT

   1. Korábbi fluorotimidin allergia vagy intolerancia.