Estudo piloto de leuprolida para melhorar a função imunológica após transplante alogênico de medula óssea

• CRITÉRIO DE ELEIÇÃO:

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO: RECEPTOR DE TRANSPLANTE

1. Nos Institutos Nacionais de Saúde (NIH). Idade maior ou igual a 15 anos e/ou maior ou igual a 9 anos e púbere e menor ou igual a 55 anos para receptor. A puberdade é definida por: menstruações anteriores a qualquer momento (mulheres), documentação do estágio clínico de Tanner maior que 2 em algum momento pré-quimioterapia ou na consulta atual. (Neste ponto, os esteróides sexuais foram produzidos por alguns anos, o que impulsionou o desenvolvimento puberal inicial). Tanner 2 é definido como: brotos mamários para mulheres com pelos pubianos grossos e pelos pubianos grossos e testículos > 2,5 cm para homens.
2. Somente no Children's National Medical Center: idade > 4 anos e < 24.
3. Na University of Oklahoma: Idade maior ou igual a 17 anos e menor ou igual a 55 anos para o destinatário.
4. Um diagnóstico de malignidade hematológica para a qual o transplante de células-tronco é o tratamento padrão:

4.1. Leucemia Linfocítica Aguda (LLA)

Adulto: (maior ou igual a 22 anos) maior ou igual à completa remissão 2 (CR2) OU completa remissão 1 (CR1) com:

• Doador irmão compatível para receptor tratado em regime de leucemia para adultos
• t(9:22) ou bcr-abl+; t(4:11), t(1:19), t(8:14), 11q23 (rearranjos MLL) citogenética complexa (5 ou mais anormalidades cromossômicas), hipodiploidia (<44 cromossomos). Observe que pacientes com crise blástica de LLA que emergem de leucemia mielóide crônica (LMC) também são elegíveis
• Falha na indução primária, definida como falha em atingir RC com quimioterapia de indução primária
• Glóbulos brancos (WBC) elevados (> 30.000 para células B ALL e > 100.000 para células T ALL) no momento do diagnóstico
• Persistência de doença residual mínima apesar da quimioterapia de indução

Pediátrico (< 22 anos): maior ou igual a CR2 OU CR1 com características de alto risco

• Doador irmão compatível para receptor tratado em regime de leucemia para adultos
• Falha na indução primária (M3 (>25% com mais de 200 células contadas) medula no dia 29), M2 (5-25% de blastos com mais de 200 células contadas) medula óssea ou doença residual mínima (DRM) > 1% no dia 29 que então falham no dia 43 com um M2 ou M3 BM ou MRD > 1%
• Leucemia persistente e t(9;22) (MRD >1% dia 29 ou MRD > 0,01% consolidação final)
• Rearranjos 11q23 (MLL) detectados por citogenética ou reação em cadeia da polimerase (PCR) no diagnóstico inicial que são respondedores precoces lentos (M2/M3 no dia 14 ou MRD> 0,01% no dia 29)
• Hipodiploidia extrema (< 44 cromossomos ou índice de ácido desoxirribonucleico (DNA) <0,81) detectada por análise citogenética/ploidia

4.2 Leucemia Mielóide Aguda

Adulto: (maior ou igual a 22 anos) maior ou igual a CR2 OU CR1 com alta uma das seguintes características de risco

- Citogenética adversa ou de risco intermediário, incluindo:

1. Citogenética normal
2. cariótipo complexo (>2 anormalidades)
3. inv (3) ou t (3;3); t(11;19)(q23;p13.1); +13; -17/17p-; -18; -20; (t(6;9); t(6;11); -7, 7q-; -5, 5q-; trissomia 8; t(3;5); t(9:11)(p22q23)
4. cariótipo de monossomia (presença de uma monossomia autossômica em conjunto com pelo menos uma outra monossomia autossômica ou anormalidade estrutural.
5. Qualquer outro cariótipo, EXCETO t(8;21), t(9;11), inv(16) ou t (16;16) e M3 (17;17), a menos que a mutação ckit esteja presente e seja elegível.

6. AML emergente de CML (crise blástica) é elegível

   -Falha na indução primária, definida como falha em atingir RC com quimioterapia de indução primária

   • LMA secundária, definida como LMA relacionada à síndrome mielodisplásica (SMD) antecedente, neoplasias mieloproliferativas (MPN) ou quimioterapia citotóxica
   • Hiperleucocitose (glóbulos brancos (WBC) > 100.000 no diagnóstico)
   • Mutações no gene da tirosina quinase 3 (FLT3) semelhante à FMS (FLT3-LM; FLT-ITDs)
   • Bilinhagem ou leucemias bifenotípicas são características de alto risco e elegíveis.

   Pediátrico (< 22 anos): maior ou igual a CR2 OU CR1 com característica de alto risco, incluindo:

   -Falha na indução primária (maior ou igual a 5% de blastos na medula após a indução)

   • Leucemia persistente (>15% após o primeiro ciclo de quimioterapia)
   • Cariótipo complexo, monossomia 7 ou -5/-5q, FLT3 ITD-AR (>0,4) EXCETO se também inv(16)/t(16;16), t(8,21)
   • Citogenética normal ou citogenética anormal, EXCETO se também inv(16)/t(16;16), t(8,21) são elegíveis apenas para transplante de IRMÃOS
   • Bilinhagem ou leucemias bifenotípicas são características de alto risco e elegíveis.

   4.3. Síndrome Mielodisplásica Anemia Refratária com Excesso de Blasts (RAEB) 1 ou 2; citogenética mostrando cariótipo complexo (3 ou mais anormalidades), monossomia 7/del(7q) ou inv(3)/t(3q)/del(3q); ou dependente de transfusão.

   4.4. Leucemia Mielomonocítica Crônica

   4.5. Leucemia mielóide crônica que falharam com os inibidores de tirosina quinase 2G (TKI)

   4.6. Indicações pediátricas padrão para transplante mieloablativo para pacientes submetidos a transplante de medula óssea no Children's National Medical Center de acordo com as diretrizes institucionais

   5. Estado da doença

   Se for constatado que os pacientes não estão em remissão na triagem, o paciente pode retornar ao seu hematologista/oncologista primário ou pode receber quimioterapia de acordo com o padrão de tratamento para a doença maligna. Os pacientes para os quais este seria o primeiro transplante alogênico devem estar em remissão (< 5% de blastos malignos na medula e no sangue periférico e sem evidência de doença extramedular) para transplante. Os pacientes inscritos neste protocolo para seu segundo transplante não precisam ter atingido a remissão antes do transplante.

   6. Status de desempenho: status de desempenho de Karnofsky ou Lansky maior ou igual a 60% E expectativa de vida superior a 3 meses.

   7. Capacidade de dar consentimento informado. Para receptores e doadores < 18 anos de idade, seu responsável legal deve dar consentimento informado. Os pacientes pediátricos serão incluídos em uma discussão apropriada para a idade, de acordo com as diretrizes institucionais.

   8 Função hepática: Os pacientes devem ter evidências de função hepática adequada antes da inscrição definida por bilirrubina total < 2,5 mg/dL (a menos que haja síndrome de Gilbert documentada) E transaminases menores ou iguais a 5 x o limite superior normal para índices apropriados para a idade.

   9. Função renal: Os pacientes devem ter evidências de função renal adequada para prosseguir com o transplante de células-tronco, depuração de creatinina > 60 ml/min/1,73 m(2). A taxa de filtração glomerular (TFG) também pode demonstrar função renal adequada.

   10. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo maior ou igual a 50% OU fração de encurtamento maior ou igual a 27% demonstrada em ecocardiograma bidimensional (2D) ou varredura de aquisição múltipla (MUGA).

   11. Função pulmonar da capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono (DLC0) adj/volume alveolar (VA) e volume expiratório forçado 1 (FEV1) maior ou igual a 60% dos índices normais para idade e altura, a menos que o paciente tenha um provável etiologia aguda reversível do declínio e então DLCO adj/VA maior ou igual a 30% do normal. Os pacientes pediátricos incapazes de concluir os testes de função pulmonar (PFTs) podem ser inscritos de acordo com o Procedimento Operacional Padrão (SOP) da instituição de inscrição para as diretrizes do receptor.

   12. Serão incluídos pacientes com transplante autólogo prévio de células-tronco. Pacientes com transplantes de células-tronco alogênicas anteriores serão elegíveis para o 2º BMT se não tiverem sido previamente transplantados com FLT neste estudo.

   13. As terapias sistêmicas experimentais anteriores devem ter sido concluídas mais de 2 semanas antes da entrada no estudo.

   CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO: RECEPTOR DE TRANSPLANTE

   1. História de transtorno psiquiátrico que pode comprometer a adesão ao protocolo de transplante ou que não permite consentimento informado apropriado.
   2. Infecções ativas que não respondem à terapia. Todos os esforços devem ser feitos para eliminar a infecção antes da inscrição.
   3. Doença sistêmica clinicamente significativa com manifestações de disfunção orgânica significativa que, no julgamento do investigador principal (PI) ou investigador associado (AI), tornaria improvável que o paciente tolerasse a terapia de protocolo ou concluísse o estudo.
   4. Presença de malignidade ativa de um sistema orgânico diferente do hematopoiético.
   5. Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
   6. Hepatite B crônica ativa. Os pacientes podem ser positivos para o anticorpo central da hepatite B, mas devem ser negativos para o antígeno de superfície e sem evidência ativa da doença.
   7. Mulheres grávidas ou lactantes serão excluídas deste estudo devido aos riscos desconhecidos para o feto em desenvolvimento. Pacientes com potencial para engravidar devem usar uma forma eficaz de contracepção durante o estudo.
   8. Indivíduos sexualmente ativos capazes de engravidar que não podem ou não querem usar formas eficazes de contracepção durante o período de inscrição no estudo e por 1 ano após o transplante.
   9. História de intolerância anterior à leuprolida. Observação: os pacientes SÃO elegíveis se tiverem exposição anterior ou atual à leuprolida.

   CRITÉRIOS DE INCLUSÃO: DOADOR DE TRANSPLANTE COMPATÍVEL

   1. Idade maior ou igual a 2 e menor ou igual a 60 anos e capaz de dar consentimento ou assentimento. Para doadores < 18 anos de idade, o responsável legal deve ser capaz de fornecer consentimento informado e uma avaliação por um Assistente Social Licenciado (LSW) ou pessoal psiquiátrico será necessária para determinar a vontade de participar. Os pacientes pediátricos serão incluídos em uma discussão apropriada para a idade, de acordo com as diretrizes institucionais.
   2. Doador aparentado compatível com o antígeno leucocitário humano (HLA), excluindo gêmeos idênticos. Os doadores devem ser compatíveis em pelo menos 7 loci de 8 no nível de alelo ou antígeno, excluindo a incompatibilidade do antígeno DRB1.
   3. A seleção de doadores será de acordo com os critérios do Departamento de Medicina Transfusional do National Institutes of Health (NIH)/Centro Clínico (CC) e deve ser capaz de suportar clinicamente a coleta de células-tronco ou de acordo com as diretrizes institucionais locais.
   4. Os doadores devem ser HIV negativos, vírus da leucemia-linfoma de células T humanas (HTLV) negativos, antígeno de superfície da hepatite B (HBsA) negativos.
   5. Os doadores devem estar fisicamente aptos e dispostos a tolerar a coleta de medula preferencialmente, ou na ausência dessa opção, aptos e dispostos a doar por meio de férese de sangue periférico.

   CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO: DOADOR DE TRANSPLANTE COMPATÍVEL

   1. História de doença médica que, na opinião do PI ou do médico do Departamento de Medicina Transfusional (DTM), impede a doação de medula.
   2. Anemia (Hemoglobina (Hb) < 10 gm/dl) ou trombocitopenia (< 100.000/ ul).
   3. Mulheres grávidas (devido ao risco para o feto).
   4. Diagnóstico psiquiátrico atual que comprometeria a adesão ao protocolo de transplante ou impediria o consentimento informado apropriado.
   5. Presença de qualquer doença infecciosa transmissível pelo sangue que não possa ser eliminada antes da coleta de células-tronco e represente um risco inaceitável para o receptor (exclui citomegalovírus (CMV)).
   6. A malignidade ativa excluirá o doador. Qualquer malignidade menos de cinco anos após a remissão excluirá o doador. Malignidades não hematológicas há mais de 5 anos não excluirão o doador. Qualquer história de malignidade hematológica será considerada caso a caso.
   7. Qualquer contraindicação médica à anestesia ou doação de medula irá excluir o doador.
   8. Doadores recebendo terapia experimental ou agentes em investigação.
   9. Doença autoimune ativa que na opinião do PI ou IA comprometeria o sucesso do transplante.

   CRITÉRIOS DE INCLUSÃO- DOADOR NÃO PARECIDO

   1. Doadores não aparentados com correspondência nos loci HLA-A, B, C e DR por tipagem de alta resolução (com correspondência de antígeno/alelo 8/8 ou 7/8) são doadores aceitáveis.
   2. A avaliação dos doadores deve estar de acordo com as Políticas e Procedimentos Padrão do Programa Nacional de Doadores de Medula (NMDP) existentes em todas as instituições.

   CRITÉRIOS DE INCLUSÃO - (18F) CANDIDATO FLT RECIPIENTE DE TRANSPLANTE

   1. Atende aos critérios para Receptor de Transplante
   2. Idade maior ou igual a 18 anos no National Cancer Institute (NCI) e idade > 4 anos e < 24 anos no Children's National Medical Center
   3. Doador que está disposto a se submeter à colheita de medula óssea ou células-tronco.

   CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO - (18F) CANDIDATO FLT RECEPTOR DE TRANSPLANTE

   1. Histórico de alergia ou intolerância prévia à fluorotimidina.