Studio pilota sul leuprolide per migliorare la funzione immunitaria dopo il trapianto allogenico di midollo osseo

• CRITERI DI AMMISSIBILITÀ:

CRITERI DI INCLUSIONE: DESTINATARIO DEL TRAPIANTO

1. Al National Institutes of Health (NIH). Età maggiore o uguale a 15 anni e/o maggiore o uguale a 9 anni e puberale e minore o uguale a 55 anni per il ricevente. La pubertà è definita da: precedenti mestruazioni in qualsiasi momento (femmine), documentazione dello stadio clinico di Tanner maggiore di 2 a un certo punto prima della chemioterapia o alla visita in corso. (A questo punto, per alcuni anni sono stati prodotti steroidi sessuali che hanno guidato lo sviluppo puberale iniziale). Tanner 2 è definito come: gemme mammarie per le femmine con peli pubici grossolani e peli pubici grossolani e testicoli > 2,5 cm per i maschi.
2. Solo al Children's National Medical Center: età > 4 anni e < 24.
3. All'Università dell'Oklahoma: Età maggiore o uguale a 17 anni e minore o uguale a 55 anni per il destinatario.
4. Una diagnosi di una neoplasia ematologica per la quale il trapianto di cellule staminali è lo standard di cura:

4.1. Leucemia linfocitica acuta (ALL)

Adulto: (maggiore o uguale a 22 anni) maggiore o uguale a completare la remissione 2 (CR2) OPPURE completare la remissione 1 (CR1) con:

• Donatore di pari livello per ricevente trattato con regime di leucemia per adulti
• t(9:22) o bcr-abl+; t(4:11), t(1:19), t(8:14), 11q23 (riarrangiamenti MLL) citogenetica complessa (5 o più anomalie cromosomiche), ipodiploidia (<44 cromosomi). Si noti che sono ammissibili anche i pazienti con ALL crisi blastica che emergono dalla leucemia mieloide cronica (LMC).
• Fallimento di induzione primaria, definito come mancato raggiungimento della CR con chemioterapia di induzione primaria
• Alti livelli di globuli bianchi (WBC) (>30.000 per LLA a cellule B e >100.000 per LLA a cellule T) alla diagnosi
• Persistenza della malattia residua minima nonostante la chemioterapia di induzione

Pediatrico (<22 anni): maggiore o uguale a CR2 o CR1 con caratteristiche ad alto rischio

• Donatore di pari livello per ricevente trattato con regime di leucemia per adulti
• Fallimento dell'induzione primaria (midollo M3 (>25% con più di 200 cellule contate) al giorno 29), M2 (5-25% blasti con più di 200 cellule contate) midollo osseo o malattia residua minima (MRD) > 1% al giorno 29 che poi falliscono al giorno 43 con un BM M2 o M3 o MRD > 1%
• Leucemia persistente e t(9;22) (MRD >1% giorno 29 o MRD >0,01% al termine del consolidamento)
• Riarrangiamenti 11q23 (MLL) rilevati dalla citogenetica o dalla reazione a catena della polimerasi (PCR) alla diagnosi iniziale che sono lenti a risposta precoce (M2/M3 al giorno 14 o MRD> 0,01% al giorno 29)
• Ipodiploidia estrema (<44 cromosomi o indice dell'acido desossiribonucleico (DNA) <0,81) rilevata dall'analisi citogenetica/ploidia

4.2 Leucemia Mieloide Acuta

Adulto: (maggiore o uguale a 22 anni) maggiore o uguale a CR2 OPPURE CR1 con una delle seguenti caratteristiche di rischio elevata

-Citogenetica avversa o a rischio intermedio tra cui:

1. Citogenetica normale
2. cariotipo complesso (>2 anomalie)
3. inv (3) ot (3;3); t(11;19)(q23;p13.1); +13; -17/17p-; -18; -20; (t(6;9); t(6;11); -7, 7q-; -5, 5q-; trisomia 8; t(3;5); t(9:11)(p22q23)
4. cariotipo monosomico (presenza di una monosomia autosomica in combinazione con almeno un'altra monosomia autosomica o anomalia strutturale.
5. Qualsiasi altro cariotipo TRANNE t(8;21), t(9;11), inv(16) o t (16;16) e M3 (17; 17) a meno che la mutazione ckit non sia presente e quindi ammissibile.

6. Sono ammissibili le AML che emergono da LMC (crisi esplosiva).

   - Fallimento dell'induzione primaria, definito come mancato raggiungimento della CR con chemioterapia di induzione primaria

   • LMA secondaria, definita come LMA correlata a sindrome mielodisplastica antecedente (MDS), neoplasie mieloproliferative (MPN) o chemioterapia citotossica
   • Iperleucocitosi (globuli bianchi (WBC) > 100.000 alla diagnosi)
   • Mutazioni nel gene della tirosina chinasi 3 (FLT3) simile a FMS (FLT3-LM; FLT-ITD)
   • Le leucemie bilineage o bifenotipiche sono caratteristiche ad alto rischio e ammissibili.

   Pediatrico (<22 anni): maggiore o uguale a CR2 o CR1 con una caratteristica ad alto rischio che include:

   - Fallimento dell'induzione primaria (superiore o uguale al 5% di blasti nel midollo dopo l'induzione)

   • Leucemia persistente (>15% dopo il primo ciclo di chemioterapia)
   • Cariotipo complesso, monosomia 7, o -5/-5q, FLT3 ITD-AR (>0.4) TRANNE se anche inv(16)/t(16;16), t(8,21)
   • Citogenetica normale o citogenetica anormale TRANNE se anche inv(16)/t(16;16), t(8,21) sono eleggibili solo per il trapianto di FRATELLI
   • Le leucemie bilineage o bifenotipiche sono caratteristiche ad alto rischio e ammissibili.

   4.3. Sindrome mielodisplastica Anemia refrattaria con eccesso di blasti (RAEB) 1 o 2; citogenetica che mostra cariotipo complesso (3 o più anomalie), monosomia 7/del(7q) o inv(3)/t(3q)/del(3q); o dipendente dalle trasfusioni.

   4.4. Leucemia Mielomonocitica Cronica

   4.5. Leucemia mieloide cronica che hanno fallito gli inibitori della 2G- tirosina chinasi (TKI)

   4.6. Indicazioni pediatriche standard per il trapianto mieloablativo per i pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo presso il Children's National Medical Center secondo le linee guida istituzionali

   5. Stato della malattia

   Se i pazienti risultano non in remissione allo screening, allora il paziente può essere restituito al proprio ematologo / oncologo primario o può ricevere la chemioterapia secondo lo standard di cura per la malattia maligna. I pazienti per i quali questo sarebbe il loro primo trapianto allogenico devono essere in remissione (<5% di blasti maligni nel midollo e nel sangue periferico e nessuna evidenza di malattia extramidollare) per il trapianto. I pazienti arruolati in questo protocollo per il loro secondo trapianto non devono aver raggiunto la remissione prima del trapianto.

   6. Performance status: Karnofsky o Lansky performance status maggiore o uguale al 60% E aspettativa di vita superiore a 3 mesi.

   7. Capacità di dare il consenso informato. Per riceventi e donatori < 18 anni di età, il loro tutore legale deve dare il consenso informato. I pazienti pediatrici saranno inclusi in una discussione appropriata all'età in conformità con le linee guida istituzionali.

   8 Funzionalità epatica: i pazienti devono avere evidenza di un'adeguata funzionalità epatica prima dell'arruolamento definita da bilirubina totale <2,5 mg/dL (a meno che non sia documentata la sindrome di Gilbert) E transaminasi inferiori o uguali a 5 volte il limite superiore della norma per indici appropriati all'età.

   9. Funzionalità renale: i pazienti devono avere evidenza di un'adeguata funzionalità renale per procedere al trapianto di cellule staminali, clearance della creatinina > 60 ml/min/1,73 m(2). Anche la velocità di filtrazione glomerulare (VFG) può dimostrare un'adeguata funzionalità renale.

   10. Frazione di eiezione ventricolare sinistra maggiore o uguale al 50% OPPURE frazione di accorciamento maggiore o uguale al 27% dimostrata su ecocardiogramma a 2 dimensioni (2D) o scansione di acquisizione multi-gate (MUGA).

   11. Funzione polmonare della capacità di diffusione del polmone per il monossido di carbonio (DLC0) adj/volume alveolare (VA) e volume espiratorio forzato 1 (FEV1) maggiore o uguale al 60% degli indici normali per età e altezza a meno che il paziente non abbia una probabile eziologia acuta reversibile del declino e quindi DLCO adj/VA maggiore o uguale al 30% del normale. I pazienti pediatrici che non sono in grado di completare i test di funzionalità polmonare (PFT) possono essere arruolati secondo la procedura operativa standard (SOP) dell'istituto di arruolamento per le linee guida del destinatario.

   12. Saranno inclusi pazienti con precedenti trapianti di cellule staminali autologhe. I pazienti con precedenti trapianti di cellule staminali allogeniche saranno idonei per il 2o BMT se non precedentemente trapiantati con FLT in questo studio.

   13. Le precedenti terapie sistemiche sperimentali devono essere state completate da più di 2 settimane prima dell'ingresso nello studio.

   CRITERI DI ESCLUSIONE: DESTINATARIO DEL TRAPIANTO

   1. Storia di disturbo psichiatrico che può compromettere la conformità al protocollo di trapianto o che non consente un consenso informato appropriato.
   2. Infezioni attive che non rispondono alla terapia. Dovrebbero essere fatti tutti gli sforzi per eliminare l'infezione prima dell'arruolamento.
   3. - Malattia sistemica clinicamente significativa con manifestazioni di significativa disfunzione d'organo che, a giudizio del ricercatore principale (PI) o del ricercatore associato (AI), renderebbe improbabile che il paziente tolleri la terapia del protocollo o completi lo studio.
   4. Presenza di tumore maligno attivo da un sistema di organi diverso da quello ematopoietico.
   5. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
   6. Infezione cronica da epatite B attiva. I pazienti possono essere positivi per gli anticorpi core dell'epatite B, ma devono essere negativi per l'antigene di superficie e senza evidenza attiva di malattia.
   7. Le donne in gravidanza o in allattamento saranno escluse da questo studio a causa di rischi sconosciuti per il feto in via di sviluppo. I pazienti in età fertile devono utilizzare una forma efficace di contraccezione durante lo studio.
   8. Individui sessualmente attivi in ​​grado di rimanere incinta che non sono in grado o non vogliono utilizzare una o più forme efficaci di contraccezione durante il periodo arruolato nello studio e per 1 anno dopo il trapianto.
   9. Storia di precedente intolleranza a Leuprolide. Nota: i pazienti SONO ammissibili se precedente o attuale esposizione a leuprolide.

   CRITERI DI INCLUSIONE: DONATORE DI TRAPIANTO CORRELATO ABBINATO

   1. Età maggiore o uguale a 2 e minore o uguale a 60 anni e in grado di dare il consenso o assenso. Per i donatori < 18 anni, il tutore legale deve essere in grado di fornire il consenso informato e sarà necessaria una valutazione da parte di un assistente sociale autorizzato (LSW) o personale psichiatrico per determinare la disponibilità a partecipare. I pazienti pediatrici saranno inclusi in una discussione appropriata all'età in conformità con le linee guida istituzionali.
   2. Donatore imparentato con antigene leucocitario umano (HLA), esclusi gemelli identici. I donatori devono essere abbinati per almeno 7 loci su 8 a livello di allele o antigene, escludendo la mancata corrispondenza dell'antigene DRB1.
   3. La selezione dei donatori avverrà in conformità con i criteri del Dipartimento di medicina trasfusionale del National Institutes of Health (NIH)/Clinical Center (CC) e dovrà essere in grado di sopportare dal punto di vista medico la raccolta di cellule staminali o secondo le linee guida istituzionali locali.
   4. I donatori devono essere HIV negativi, virus della leucemia-linfoma a cellule T umane (HTLV) negativi, antigene di superficie dell'epatite B (HBsA) negativi.
   5. I donatori devono essere fisicamente in grado e disposti a tollerare preferibilmente la raccolta del midollo osseo o, in assenza di questa opzione, in grado e disposti a donare tramite feresi del sangue periferico.

   CRITERI DI ESCLUSIONE: DONATORE DI TRAPIANTO CORRELATO COMPATIBILE

   1. Storia di malattia medica che nella stima del medico PI o del Dipartimento di Medicina Trasfusionale (DTM) preclude la donazione di midollo.
   2. Anemia (emoglobina (Hb) < 10 gm/dl) o trombocitopenia (< 100.000/ul).
   3. Donne in gravidanza (a causa del rischio per il feto).
   4. - Diagnosi psichiatrica attuale che comprometterebbe la conformità al protocollo di trapianto o precluderebbe un appropriato consenso informato.
   5. Presenza di malattie infettive trasmissibili con il sangue che non possono essere eliminate prima della raccolta delle cellule staminali e rappresentano un rischio inaccettabile per il ricevente (esclude il citomegalovirus (CMV)).
   6. La malignità attiva escluderà il donatore. Qualsiasi neoplasia meno di cinque anni dopo la remissione escluderà il donatore. I tumori maligni non ematologici superiori a 5 anni fa non escluderanno il donatore. Qualsiasi storia di malignità ematologica sarà considerata caso per caso.
   7. Qualsiasi controindicazione medica all'anestesia o alla donazione di midollo escluderà il donatore.
   8. Donatori che ricevono terapia sperimentale o agenti sperimentali.
   9. Malattia autoimmune attiva che a giudizio del PI o AI comprometterebbe il successo del trapianto.

   CRITERI DI INCLUSIONE - DONATORE NON CORRISPONDENTE

   1. I donatori non imparentati abbinati ai loci HLA-A, B, C e DR mediante tipizzazione ad alta risoluzione (con corrispondenza antigene/allele 8/8 o 7/8) sono donatori accettabili.
   2. La valutazione dei donatori deve essere conforme alle politiche e alle procedure standard esistenti del programma nazionale di donatori di midollo (NMDP) presso tutte le istituzioni.

   CRITERI DI INCLUSIONE- (18F) CANDIDATO DESTINATARIO DEL TRAPIANTO FLT

   1. Soddisfa i criteri per il destinatario del trapianto
   2. Età maggiore o uguale a 18 anni presso il National Cancer Institute (NCI) ed età > 4 anni e < 24 anni presso il Children's National Medical Center
   3. Donatore disposto a sottoporsi a prelievo di midollo osseo o di cellule staminali.

   CRITERI DI ESCLUSIONE- (18F) CANDIDATO DESTINATARIO DEL TRAPIANTO FLT

   1. Storia di precedente allergia o intolleranza alla fluorotimidina.