Badanie pilotażowe leuprolidu w celu poprawy funkcji odpornościowej po allogenicznym przeszczepie szpiku kostnego

• KRYTERIA KWALIFIKACJI:

KRYTERIA WŁĄCZENIA: BIORCA PRZESZCZEPU

1. W Narodowych Instytutach Zdrowia (NIH). Wiek co najmniej 15 lat i/lub co najmniej 9 lat i wiek dojrzewania i mniej niż lub równo 55 lat dla biorcy. Dojrzewanie jest definiowane przez: wcześniejsze miesiączki w dowolnym czasie (kobiety), udokumentowane kliniczne stadium Tannera większe niż 2 w pewnym momencie przed chemioterapią lub podczas bieżącej wizyty. (W tym momencie sterydy płciowe były produkowane od kilku lat, co napędzało początkowy rozwój dojrzewania płciowego). Tanner 2 definiuje się jako: zawiązki piersi u kobiet z grubymi włosami łonowymi oraz grube włosy łonowe i jądra > 2,5 cm u mężczyzn.
2. Tylko w Dziecięcym Narodowym Centrum Medycznym: wiek > 4 lata i < 24.
3. Na University of Oklahoma: Wiek większy lub równy 17 lat i mniejszy lub równy 55 lat dla odbiorcy.
4. Rozpoznanie nowotworu hematologicznego, w przypadku którego przeszczep komórek macierzystych jest postępowaniem standardowym:

4.1. Ostra białaczka limfocytowa (ALL)

Dorosły: (powyżej lub równy 22 lat) większy lub równy remisji konkurencyjnej 2 (CR2) LUB całkowitej remisji 1 (CR1) z:

• Dopasowany dawca rodzeństwa dla biorcy leczonego według schematu białaczki dorosłych
• t(9:22) lub bcr-abl+; t(4:11), t(1:19), t(8:14), 11q23 (rearanżacje MLL) złożona cytogenetyka (5 lub więcej nieprawidłowości chromosomalnych), hipodiploidia (<44 chromosomów). Należy pamiętać, że kwalifikują się również pacjenci z ALL przełomem blastycznym, którzy wyszli z przewlekłej białaczki szpikowej (CML).
• Pierwotne niepowodzenie indukcji, definiowane jako nieosiągnięcie CR po pierwotnej chemioterapii indukcyjnej
• Wysoki poziom białych krwinek (WBC) (>30 000 dla ALL z komórek B i >100 000 dla ALL z komórek T) w chwili rozpoznania
• Utrzymywanie się minimalnej choroby resztkowej pomimo chemioterapii indukcyjnej

Dzieci (< 22 lat): większe lub równe CR2 LUB CR1 z cechami wysokiego ryzyka

• Dopasowany dawca rodzeństwa dla biorcy leczonego według schematu białaczki dorosłych
• Pierwotne niepowodzenie indukcji (M3 (>25% z liczbą zliczonych powyżej 200 komórek) w szpiku w dniu 29), M2 (5-25% blastów z liczbą zliczoną powyżej 200 komórek) szpik kostny lub minimalna choroba resztkowa (MRD) > 1% w dniu 29 którzy następnie nie odnoszą sukcesu w dniu 43 z BM M2 lub M3 lub MRD > 1%
• Przetrwała białaczka i t(9;22) (MRD >1% dzień 29 lub MRD >0,01% końcowa konsolidacja)
• rearanżacje 11q23 (MLL) wykryte przez cytogenetyczną lub łańcuchową reakcję polimerazy (PCR) przy wstępnej diagnozie, którzy wykazują powolną wczesną odpowiedź (M2/M3 w dniu 14 lub MRD> 0,01% w dniu 29)
• Skrajna hipodiploidia (<44 chromosomy lub wskaźnik kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) <0,81) wykryta za pomocą analizy cytogenetycznej/ploidii

4.2 Ostra białaczka szpikowa

Dorosły: (powyżej lub równy 22 lat) większy lub równy CR2 LUB CR1 z wysokim jednym z następujących elementów ryzyka

-Cytogenetyka niekorzystnego lub pośredniego ryzyka, w tym:

1. Zwykła cytogenetyka
2. złożony kariotyp (>2 nieprawidłowości)
3. odw (3) lub t (3;3); t(11;19)(q23;p13.1); +13; -17/17p-; -18; -20; (t(6;9); t(6;11); -7, 7q-; -5, 5q-; trisomia 8; t(3;5); t(9:11)(p22q23)
4. kariotyp monosomii (obecność monosomii autosomalnej w połączeniu z co najmniej jedną inną monosomią autosomalną lub nieprawidłowością strukturalną.
5. Każdy inny kariotyp Z WYJĄTKIEM t(8;21), t(9;11), inv(16) lub t(16;16) i M3(17;17), chyba że mutacja ckit jest obecna i kwalifikuje się.

6. Kwalifikują się AML wynikające z CML (kryzys wybuchowy).

   -Pierwotne niepowodzenie indukcji, zdefiniowane jako nieosiągnięcie CR po pierwotnej chemioterapii indukcyjnej

   • Wtórna AML, zdefiniowana jako AML związana z poprzedzającym zespołem mielodysplastycznym (MDS), nowotworami mieloproliferacyjnymi (MPN) lub chemioterapią cytotoksyczną
   • Hiperleukocytoza (białe krwinki (WBC) > 100 000 w chwili rozpoznania)
   • Mutacje w genie kinazy tyrozynowej 3 podobnej do FMS (FLT3) (FLT3-LM; FLT-ITD)
   • Białaczki dwuliniowe lub bifenotypowe są cechami wysokiego ryzyka i kwalifikują się.

   Dzieci (< 22 lat): większe lub równe CR2 LUB CR1 z cechą wysokiego ryzyka, w tym:

   -Pierwotne niepowodzenie indukcji (większe lub równe 5% blastów w szpiku po indukcji)

   • Przetrwała białaczka (>15% po pierwszym kursie chemioterapii)
   • Złożony kariotyp, monosomia 7 lub -5/-5q, FLT3 ITD-AR (>0,4) Z WYJĄTKIEM, jeśli również inv(16)/t(16;16), t(8,21)
   • Prawidłowa cytogenetyka lub nieprawidłowa cytogenetyka Z WYJĄTKIEM sytuacji, gdy również inv(16)/t(16;16), t(8,21) kwalifikują się tylko do przeszczepu RODZINNOŚCI
   • Białaczki dwuliniowe lub bifenotypowe są cechami wysokiego ryzyka i kwalifikują się.

   4.3. zespół mielodysplastyczny oporna na leczenie niedokrwistość z nadmiarem blastów (RAEB) 1 lub 2; cytogenetyka wykazująca złożony kariotyp (3 lub więcej nieprawidłowości), monosomię 7/del(7q) lub inv(3)/t(3q)/del(3q); lub zależne od transfuzji.

   4.4. Przewlekła białaczka mielomonocytowa

   4.5. Przewlekła białaczka szpikowa, u których zawiodły inhibitory kinazy tyrozynowej 2G (TKI)

   4.6. Standardowe wskazania pediatryczne do przeszczepu mieloablacyjnego u pacjentów poddawanych przeszczepowi szpiku kostnego w Narodowym Centrum Medycznym Dziecięcym zgodnie z wytycznymi instytucji

   5. Stan chorobowy

   Jeśli podczas badania przesiewowego okaże się, że u pacjentów nie występuje remisja, pacjent może wrócić do swojego głównego hematologa/onkologa lub może otrzymać chemioterapię zgodnie ze standardami opieki nad chorobą nowotworową. Pacjenci, u których byłby to pierwszy allogeniczny przeszczep, muszą być w stanie remisji (< 5% złośliwych blastów w szpiku i krwi obwodowej oraz brak objawów choroby pozaszpikowej) przed przeszczepem. Pacjenci włączeni do tego protokołu w celu drugiego przeszczepu nie muszą osiągnąć remisji przed przeszczepem.

   6. Status sprawności: Stan sprawności Karnofsky'ego lub Lansky'ego większy lub równy 60% ORAZ oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy.

   7. Umiejętność wyrażenia świadomej zgody. W przypadku biorców i dawców w wieku < 18 lat ich opiekun prawny musi wyrazić świadomą zgodę. Pacjenci pediatryczni zostaną włączeni do dyskusji odpowiedniej dla wieku, zgodnie z wytycznymi instytucji.

   8 Czynność wątroby: Przed włączeniem do badania pacjenci muszą mieć dowody na prawidłową czynność wątroby, określoną jako stężenie bilirubiny całkowitej < 2,5 mg/dl (chyba że udokumentowano zespół Gilberta) ORAZ aminotransferaz mniejsze lub równe 5-krotności górnej granicy normy dla wskaźników odpowiednich dla wieku.

   9. Czynność nerek: Aby przeprowadzić przeszczep komórek macierzystych, pacjenci muszą mieć dowody na prawidłową czynność nerek, klirens kreatyniny > 60 ml/min/1,73 m(2). Współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) może również wykazywać odpowiednią czynność nerek.

   10. Frakcja wyrzutowa lewej komory większa lub równa 50% LUB frakcja skracania większa lub równa 27% wykazana na dwuwymiarowym (2D) echokardiogramie lub wielobramkowym skanie akwizycji (MUGA).

   11. Czynność płuc, pojemność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla (DLC0) adj/objętość pęcherzykowa (VA) i natężona objętość wydechowa 1 (FEV1) większa lub równa 60% prawidłowych wskaźników dla wieku i wzrostu, chyba że pacjent ma prawdopodobnie ostra odwracalna etiologia spadku, a następnie DLCO adj/VA większe lub równe 30% normy. Pacjenci pediatryczni, którzy nie są w stanie ukończyć testów czynnościowych płuc (PFT), mogą zostać włączeni zgodnie ze standardową procedurą operacyjną (SOP) instytucji rejestrującej w celu uzyskania wytycznych dla odbiorców.

   12. Pacjenci z wcześniejszymi autologicznymi przeszczepami komórek macierzystych zostaną włączeni. Pacjenci z wcześniejszymi allogenicznymi przeszczepami komórek macierzystych będą kwalifikować się do drugiego BMT, jeśli nie otrzymali wcześniej przeszczepu FLT w ramach tego badania.

   13. Wcześniejsze eksperymentalne terapie ogólnoustrojowe muszą zostać zakończone wcześniej niż 2 tygodnie przed włączeniem do badania.

   KRYTERIA WYKLUCZENIA: BIORCA PRZESZCZEPU

   1. Historia zaburzeń psychicznych, które mogą zagrozić przestrzeganiu protokołu przeszczepu lub które nie pozwalają na odpowiednią świadomą zgodę.
   2. Aktywne infekcje niereagujące na terapię. Przed rejestracją należy dołożyć wszelkich starań, aby usunąć infekcję.
   3. Klinicznie znacząca choroba ogólnoustrojowa z objawami istotnej dysfunkcji narządowej, która w ocenie głównego badacza (PI) lub współpracownika (AI) może sprawić, że pacjent nie będzie tolerował terapii zgodnej z protokołem lub nie ukończy badania.
   4. Obecność aktywnego nowotworu z układu narządów innych niż hematopoetyczny.
   5. Zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
   6. Przewlekłe aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B. Pacjenci mogą mieć pozytywny wynik na obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B, ale muszą mieć ujemny wynik na obecność antygenu powierzchniowego i bez aktywnych objawów choroby.
   7. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią zostaną wykluczone z tego badania z powodu nieznanego ryzyka dla rozwijającego się płodu. Pacjenci w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas badania.
   8. Aktywne seksualnie osoby zdolne do zajścia w ciążę, które nie mogą lub nie chcą stosować skutecznych form antykoncepcji w okresie objętym badaniem i przez 1 rok po przeszczepie.
   9. Historia wcześniejszej nietolerancji leuprolidu. Uwaga: pacjenci KWALIFIKUJĄ SIĘ, jeśli wcześniej lub obecnie byli narażeni na leuprolid.

   KRYTERIA WŁĄCZENIA: DOPASOWANY POKREWNY DAWCA PRZESZCZEPU

   1. Wiek co najmniej 2 lata i mniej niż 60 lat oraz zdolność do wyrażenia zgody. W przypadku dawców w wieku poniżej 18 lat opiekun prawny musi być w stanie wyrazić świadomą zgodę, a do określenia chęci udziału konieczna będzie ocena dokonana przez licencjonowanego pracownika socjalnego (LSW) lub personel psychiatryczny. Pacjenci pediatryczni zostaną włączeni do dyskusji odpowiedniej dla wieku, zgodnie z wytycznymi instytucji.
   2. Dawca spokrewniony z ludzkim antygenem leukocytarnym (HLA), z wyłączeniem bliźniąt jednojajowych. Dawcy muszą być dopasowani co najmniej 7 z 8 loci na poziomie alleli lub antygenu, z wyłączeniem niedopasowania antygenu DRB1.
   3. Wybór dawcy będzie zgodny z kryteriami Departamentu Medycyny Transfuzyjnej Narodowego Instytutu Zdrowia (NIH)/Clinical Center (CC) i musi być w stanie znieść medycznie pobranie komórek macierzystych lub zgodnie z lokalnymi wytycznymi instytucji.
   4. Dawcy muszą być nosicielami wirusa HIV, wirusem chłoniaka ludzkiego T-komórkowego (HTLV) i antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsA).
   5. Dawcy muszą być fizycznie zdolni i chętni do tolerowania pobierania szpiku, najlepiej lub w przypadku braku takiej możliwości, zdolni i chętni do oddania krwi poprzez ferezę krwi obwodowej.

   KRYTERIA WYKLUCZENIA: DOPASOWANY POKREWNY DAWCA PRZESZCZEPU

   1. Przebyta choroba medyczna, która w ocenie lekarza IP lub Zakładu Transfuzjologii (DTM) wyklucza dawstwo szpiku.
   2. Niedokrwistość (hemoglobina (Hb) < 10 gm/dl) lub małopłytkowość (< 100 000/ ul).
   3. Kobiety w ciąży (ze względu na zagrożenie dla płodu).
   4. Obecna diagnoza psychiatryczna, która zagroziłaby przestrzeganiu protokołu przeszczepu lub uniemożliwiłaby odpowiednią świadomą zgodę.
   5. Obecność jakiejkolwiek choroby zakaźnej przenoszonej przez krew, której nie można usunąć przed pobraniem komórek macierzystych i która stanowi niedopuszczalne ryzyko dla biorcy (z wyłączeniem wirusa cytomegalii (CMV)).
   6. Aktywny nowotwór wyklucza dawcę. Każdy nowotwór złośliwy krótszy niż pięć lat po remisji wyklucza dawcę. Nowotwory niehematologiczne, które wystąpiły ponad 5 lat temu, nie wykluczają dawcy. Każdy przypadek nowotworu hematologicznego w wywiadzie będzie rozpatrywany indywidualnie.
   7. Wszelkie przeciwwskazania medyczne do znieczulenia lub pobrania szpiku wykluczają dawcę.
   8. Dawcy otrzymujący terapię eksperymentalną lub środki badawcze.
   9. Aktywna choroba autoimmunologiczna, która w opinii PI lub AI zagroziłaby powodzeniu przeszczepu.

   KRYTERIA WŁĄCZENIA – DOPASOWANY DAWCA NIEPOWIĄZANY

   1. Dawcy niespokrewnieni dopasowani pod względem loci HLA-A, B, C i DR przez typowanie w wysokiej rozdzielczości (z dopasowaniem antygenu/allelu 8/8 lub 7/8) są dopuszczalnymi dawcami.
   2. Ocena dawców odbywa się zgodnie z istniejącymi standardowymi zasadami i procedurami Narodowego Programu Dawców Szpiku (NMDP) we wszystkich instytucjach.

   KRYTERIA WŁĄCZENIA – (18F) FLT KANDYDAT ODBIORCY PRZESZCZEPU

   1. Spełnia kryteria biorcy przeszczepu
   2. Wiek co najmniej 18 lat w National Cancer Institute (NCI) oraz wiek > 4 i < 24 lat w National Medical Center Dziecięcym
   3. Dawcy, którzy chcą poddać się pobraniu szpiku kostnego lub komórek macierzystych.

   KRYTERIA WYKLUCZENIA- (18F) FLT KANDYDAT DO PRZESZCZEPU

   1. Historia wcześniejszej alergii lub nietolerancji na fluorotymidynę.