Пилотное исследование лейпролида для улучшения иммунной функции после аллогенной трансплантации костного мозга

• КРИТЕРИИ ПРИЕМЛЕМОСТИ:

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ: ПОЛУЧАТЕЛЬ ТРАНСПЛАНТАЦИИ

1. В Национальном институте здоровья (NIH). Возраст больше или равен 15 годам и/или больше или равен 9 годам и половому созреванию и меньше или равен 55 годам для получателя. Половое созревание определяется: предшествующими менструациями в любое время (у женщин), документацией клинической стадии Таннера выше 2 в какой-то момент до химиотерапии или во время текущего визита. (На данный момент в течение нескольких лет производились половые стероиды, которые стимулировали начальное половое развитие). Tanner 2 определяется как: зачатки груди у женщин с грубыми лобковыми волосами и грубые лобковые волосы и яички > 2,5 см у мужчин.
2. Только в Детском национальном медицинском центре: возраст > 4 лет и < 24 лет.
3. В Университете Оклахомы: возраст больше или равен 17 годам и меньше или равен 55 годам для получателя.
4. Диагноз гематологического злокачественного новообразования, для которого трансплантация стволовых клеток является стандартом лечения:

4.1. Острый лимфолейкоз (ОЛЛ)

Взрослый: (старше или равен 22 годам) больше или равно полной ремиссии 2 (CR2) ИЛИ полной ремиссии 1 (CR1) с:

• Подходящий родственный донор для реципиента, получающего лечение по схеме лечения лейкемии у взрослых
• t(9:22) или bcr-abl+; t(4:11), t(1:19), t(8:14), 11q23 (перестройки MLL) сложная цитогенетика (5 и более хромосомных аномалий), гиподиплоидия (<44 хромосомы). Обратите внимание, что пациенты с ВСЕМИ бластными кризами, возникшие после хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ), также имеют право на участие.
• Первичная индукционная недостаточность, определяемая как неспособность достичь полного ответа при первичной индукционной химиотерапии.
• Высокий уровень лейкоцитов (WBC) (> 30 000 для В-клеточного ОЛЛ и> 100 000 для Т-клеточного ОЛЛ) на момент постановки диагноза
• Сохранение минимальной остаточной болезни, несмотря на индукционную химиотерапию

Дети (< 22 лет): больше или равно CR2 ИЛИ CR1 с признаками высокого риска

• Подходящий родственный донор для реципиента, получающего лечение по схеме лечения лейкемии у взрослых
• Первичная неудача индукции (M3 (> 25% с более чем 200 подсчитанными клетками) костный мозг на 29-й день), M2 (5-25% бластов с более чем 200 подсчитанными клетками) костный мозг или минимальная остаточная болезнь (MRD)> 1% на 29-й день которые затем терпят неудачу на 43-й день с BM M2 или M3 или MRD> 1%
• Персистирующий лейкоз и t(9;22) (МОБ >1% на 29-й день или МОБ >0,01% в конце консолидации)
• Реаранжировки 11q23 (MLL), обнаруженные с помощью цитогенетической или полимеразной цепной реакции (ПЦР) при первоначальном диагнозе, которые медленно реагируют на ранний ответ (M2/M3 на 14-й день или MRD> 0,01% на 29-й день)
• Экстремальная гиподиплоидия (< 44 хромосом или индекс дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) <0,81), обнаруженная с помощью цитогенетического анализа/анализа плоидности

4.2 Острый миелогенный лейкоз

Взрослый: (больше или равно 22 годам) больше или равно CR2 ИЛИ CR1 с высоким уровнем одного из следующих признаков риска

-Неблагоприятная или промежуточная цитогенетика риска, включая:

1. Нормальная цитогенетика
2. сложный кариотип (> 2 аномалий)
3. инв (3) или т (3;3); т(11;19)(q23;p13.1); +13; -17/17п-; -18; -20; (t(6;9); t(6;11); -7, 7q-; -5, 5q-; трисомия 8; t(3;5); t(9:11)(p22q23)
4. кариотип моносомии (наличие аутосомной моносомии в сочетании по крайней мере с одной другой аутосомной моносомией или структурной аномалией.
5. Любой другой кариотип, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ t(8;21), t(9;11), inv(16) или t (16;16) и M3 (17; 17), за исключением случаев, когда мутация ckit присутствует и затем подходит.

6. AML, вытекающий из CML (взрывной кризис), имеют право

   -Первичная индукционная неудача, определяемая как неспособность достичь полного ответа при первичной индукционной химиотерапии.

   • Вторичный ОМЛ, определяемый как ОМЛ, связанный с предшествующим миелодиспластическим синдромом (МДС), миелопролиферативными новообразованиями (МПН) или цитотоксической химиотерапией
   • Гиперлейкоцитоз (лейкоциты > 100 000 при постановке диагноза)
   • Мутации в гене FMS-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3) (FLT3-LM; FLT-ITD)
   • Двухлинейные или бифенотипические лейкозы являются признаками высокого риска и подходят для исследования.

   Дети (< 22 лет): больше или равно CR2 ИЛИ CR1 с признаками высокого риска, включая:

   - Первичная неудача индукции (больше или равно 5% бластов в костном мозге после индукции)

   • Персистирующий лейкоз (> 15% после первого курса химиотерапии)
   • Сложный кариотип, моносомия 7 или -5/-5q, FLT3 ITD-AR (>0,4), ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ, если также inv(16)/t(16;16), t(8,21)
   • Нормальная цитогенетика или аномальная цитогенетика, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ случаев, когда также inv(16)/t(16;16), t(8,21) подходят только для трансплантации SIBLING
   • Двухлинейные или бифенотипические лейкозы являются признаками высокого риска и подходят для исследования.

   4.3. Миелодиспластический синдром, рефрактерная анемия с избытком бластов (RAEB) 1 или 2; цитогенетика, показывающая сложный кариотип (3 или более аномалий), моносомию 7/del(7q) или inv(3)/t(3q)/del(3q); или трансфузионно-зависимый.

   4.4. Хронический миеломоноцитарный лейкоз

   4.5. Хронический миелогенный лейкоз при неэффективности ингибиторов 2G-тирозинкиназы (TKI)

   4.6. Стандартные педиатрические показания к миелоаблативной трансплантации для пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга в Детском национальном медицинском центре, в соответствии с институциональными рекомендациями

   5. Состояние болезни

   Если при скрининге выяснится, что у пациентов нет ремиссии, то пациент может быть возвращен к своему основному гематологу/онкологу или может получать химиотерапию в соответствии со стандартом лечения злокачественного заболевания. Пациенты, для которых это будет их первая аллогенная трансплантация, должны находиться в стадии ремиссии (< 5% злокачественных бластов в костном мозге и периферической крови и без признаков экстрамедуллярного заболевания) для трансплантации. Пациентам, включенным в этот протокол для второй трансплантации, не обязательно иметь ремиссию до трансплантации.

   6. Статус производительности: статус производительности по Карновски или Лански больше или равен 60% И ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев.

   7. Возможность дать информированное согласие. Для реципиентов и доноров младше 18 лет их законный опекун должен дать информированное согласие. Педиатрические пациенты будут включены в соответствующее возрасту обсуждение в соответствии с институциональными рекомендациями.

   8 Функция печени. Перед включением в исследование у пациентов должны быть доказательства адекватной функции печени, определяемой по общему билирубину < 2,5 мг/дл (если не подтвержден синдром Жильбера) И трансаминазам, не превышающим 5-кратный верхний предел нормы для соответствующих возрасту показателей.

   9. Функция почек: пациенты должны иметь доказательства адекватной функции почек, чтобы приступить к трансплантации стволовых клеток, клиренс креатинина > 60 мл/мин/1,73. м(2). Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) также может свидетельствовать об адекватной функции почек.

   10. Фракция выброса левого желудочка больше или равна 50% ИЛИ фракция укорочения больше или равна 27%, продемонстрированная на двухмерной (2D) эхокардиограмме или сканировании с множественными стробами (MUGA).

   11. Легочная функция диффузионной способности легких для монооксида углерода (DLC0), adj/альвеолярный объем (VA) и объем форсированного выдоха 1 (FEV1), превышающие или равные 60% нормальных показателей для возраста и роста, если у пациента нет вероятна острая обратимая этиология снижения, а затем DLCO adj/VA больше или равно 30% от нормы. Педиатрические пациенты, которые не могут пройти тесты функции легких (PFT), могут быть зачислены в соответствии со Стандартной операционной процедурой (СОП) регистрирующего учреждения для руководств для получателей.

   12. Будут включены пациенты с предшествующей трансплантацией аутологичных стволовых клеток. Пациенты с предшествующей трансплантацией аллогенных стволовых клеток будут иметь право на 2-ю ТКМ, если им ранее не была проведена трансплантация FLT в этом исследовании.

   13. Предшествующая экспериментальная системная терапия должна быть завершена более чем за 2 недели до включения в исследование.

   КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ: ПОЛУЧАТЕЛЬ ТРАНСПЛАНТАЦИИ

   1. Психическое расстройство в анамнезе, которое может поставить под угрозу соблюдение протокола трансплантации или которое не позволяет получить надлежащее информированное согласие.
   2. Активные инфекции, не отвечающие на терапию. Все усилия должны быть предприняты для устранения инфекции до регистрации.
   3. Клинически значимое системное заболевание с проявлениями выраженной органной дисфункции, которая, по мнению главного исследователя (PI) или младшего исследователя (AI), вряд ли сделает пациента переносимым протоколом терапии или завершит исследование.
   4. Наличие активного злокачественного новообразования из системы органов, отличной от кроветворной.
   5. Заражение вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
   6. Хронический активный гепатит В. Пациенты могут быть положительными по ядерным антителам к гепатиту В, но должны быть отрицательными по поверхностному антигену и без активных признаков заболевания.
   7. Беременные или кормящие женщины будут исключены из этого исследования из-за неизвестных рисков для развивающегося плода. Пациентки детородного возраста должны использовать эффективную форму контрацепции во время исследования.
   8. Сексуально активные лица, способные забеременеть, но не способные или не желающие использовать эффективную(ые) форму(ы) контрацепции во время участия в исследовании и в течение 1 года после трансплантации.
   9. История предшествующей непереносимости лейпролида. Примечание: пациенты имеют право на участие в исследовании, если ранее или в настоящее время принимали лейпролид.

   КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ: ПОДХОДЯЩИЙ РОДСТВЕННЫЙ ДОНОР ТРАНСПЛАНТАЦИИ

   1. Возраст больше или равен 2 и меньше или равен 60 годам и может дать согласие или согласие. Для доноров младше 18 лет законный опекун должен быть в состоянии дать информированное согласие, и для определения готовности к участию потребуется оценка лицензированным социальным работником (LSW) или психиатрическим персоналом. Педиатрические пациенты будут включены в соответствующее возрасту обсуждение в соответствии с институциональными рекомендациями.
   2. Родственный донор, соответствующий человеческому лейкоцитарному антигену (HLA), за исключением однояйцевых близнецов. Доноры должны совпадать как минимум по 7 локусам из 8 на уровне аллелей или антигенов, исключая несовпадение антигена DRB1.
   3. Отбор доноров будет осуществляться в соответствии с критериями отделения трансфузионной медицины Национального института здравоохранения (NIH)/Клинического центра (CC) и должен быть в состоянии выдержать забор стволовых клеток с медицинской точки зрения или в соответствии с местными институциональными рекомендациями.
   4. Доноры должны быть отрицательными по ВИЧ, отрицательными по вирусу Т-клеточной лейкемии и лимфомы человека (HTLV), отрицательными по поверхностному антигену гепатита В (HBsA).
   5. Доноры должны быть физически способны и готовы терпеть сбор костного мозга предпочтительно, или, при отсутствии такой возможности, должны быть способны и готовы сдавать кровь с помощью фереза ​​периферической крови.

   КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ: ПОДХОДЯЩИЙ РОДСТВЕННЫЙ ДОНОР ТРАНСПЛАНТАЦИИ

   1. Заболевания в анамнезе, которые, по оценке ИП или врача отделения трансфузионной медицины (DTM), исключают донорство костного мозга.
   2. Анемия (гемоглобин (Hb) < 10 г/дл) или тромбоцитопения (< 100 000/мкл).
   3. Беременные женщины (из-за риска для плода).
   4. Текущий психиатрический диагноз, который ставит под угрозу соблюдение протокола трансплантации или препятствует получению надлежащего информированного согласия.
   5. Наличие любого инфекционного заболевания, передающегося через кровь, которое не может быть вылечено до забора стволовых клеток и представляет неприемлемый риск для реципиента (за исключением цитомегаловируса (ЦМВ)).
   6. Активное злокачественное новообразование исключает донора. Любое злокачественное новообразование менее чем через пять лет после ремиссии исключает донора. Негематологические злокачественные новообразования более 5 лет назад не исключают донора. Любая история гематологического злокачественного новообразования будет рассматриваться в индивидуальном порядке.
   7. Любое медицинское противопоказание к анестезии или донорству костного мозга исключает донора.
   8. Доноры, получающие экспериментальную терапию или исследуемые агенты.
   9. Активное аутоиммунное заболевание, которое, по мнению PI или AI, может поставить под угрозу успех трансплантации.

   КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ - ПОДХОДЯЩИЙ НЕРОДСТВЕННЫЙ ДОНОР

   1. Неродственные доноры, совпадающие по локусам HLA-A, B, C и DR с помощью типирования с высоким разрешением (при совпадении антиген/аллель 8/8 или 7/8), являются приемлемыми донорами.
   2. Оценка доноров должна проводиться в соответствии с существующими стандартными политиками и процедурами Национальной программы доноров костного мозга (NMDP) во всех учреждениях.

   КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ- (18F) FLT КАНДИДАТ РЕЦИПЕНТ ТРАНСПЛАНТАЦИИ

   1. Соответствует критериям реципиента трансплантата
   2. Возраст больше или равен 18 годам в Национальном институте рака (NCI) и возраст > 4 лет и < 24 лет в Детском национальном медицинском центре
   3. Донор, который готов пройти забор костного мозга или стволовых клеток.

   КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ- (18F) FLT КАНДИДАТ РЕЦИПЕНТ ТРАНСПЛАНТАЦИИ

   1. Предшествующая аллергия или непереносимость фтортимидина в анамнезе.