Pilotní studie leuprolidu ke zlepšení imunitní funkce po alogenní transplantaci kostní dřeně

• KRITÉRIA ZPŮSOBILOSTI:

KRITÉRIA ZAHRNUTÍ: PŘÍJEMCE TRANSPLANTACE

1. Na National Institutes of Health (NIH). Věk vyšší nebo rovný 15 letům a/nebo vyšší nebo rovný 9 letům a pubertální věk a menší nebo rovný 55 letům pro příjemce. Pubertální období je definováno: předchozí menstruací kdykoli (ženy), dokumentací klinického Tannerova stadia vyššího než 2 v určitém okamžiku před chemoterapií nebo při současné návštěvě. (V tuto chvíli se již několik let vyrábí pohlavní steroidy, které vedly k počátečnímu pubertálnímu vývoji). Tanner 2 je definován jako: prsní pupeny pro ženy s hrubým ochlupením na ohanbí a hrubým ochlupením na ohanbí a varlata > 2,5 cm pro muže.
2. Pouze v dětském národním lékařském centru: věk > 4 roky a < 24.
3. Na University of Oklahoma: Věk vyšší nebo rovný 17 let a menší nebo rovný 55 letům pro příjemce.
4. Diagnóza hematologické malignity, pro kterou je standardní péčí transplantace kmenových buněk:

4.1. Akutní lymfocytární leukémie (ALL)

Dospělí: (větší nebo rovno 22 let) větší nebo rovno kompetitivní remisi 2 (CR2) NEBO kompletní remisi 1 (CR1) s:

• Odpovídající sourozenecký dárce pro příjemce léčeného v režimu leukémie dospělých
• t(9:22) nebo bcr-abl+; t(4:11), t(1:19), t(8:14), 11q23 (přestavby MLL) komplexní cytogenetika (5 a více chromozomálních abnormalit), hypodiploidie (<44 chromozomů). Všimněte si, že pacienti s ALL blastickou krizí, kteří se vynoří z chronické myeloidní leukémie (CML), jsou také způsobilí
• Primární indukční selhání, definované jako selhání dosažení CR primární indukční chemoterapií
• Vysoký počet bílých krvinek (WBC) (>30 000 pro ALL B-buněk a >100 000 pro ALL T-buněk) při diagnóze
• Přetrvávání minimální reziduální nemoci navzdory indukční chemoterapii

Pediatričtí (< 22 let): větší nebo rovno CR2 NEBO CR1 s vysoce rizikovými rysy

• Odpovídající sourozenecký dárce pro příjemce léčeného v režimu leukémie dospělých
• Selhání primární indukce (M3 (>25 % s větším počtem 200 počítaných buněk) kostní dřeň v den 29), M2 (5-25 % blastů s více než 200 počítanými buňkami) kostní dřeň nebo minimální reziduální onemocnění (MRD) > 1 % v den 29 kteří poté neuspějí 43. den s M2 nebo M3 BM nebo MRD > 1 %
• Perzistentní leukémie a t(9;22) (MRD >1 % den 29 nebo MRD > 0,01 % konec konsolidace)
• 11q23 (MLL) přeuspořádání detekované cytogenetickou nebo polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) při počáteční diagnóze, kteří jsou pomalí, časně reagující (M2/M3 v den 14 nebo MRD> 0,01 % v den 29)
• Extrémní hypodiploidie (< 44 chromozomů nebo index deoxyribonukleové kyseliny (DNA) < 0,81) detekovaná cytogenetickou/ploidní analýzou

4.2 Akutní myeloidní leukémie

Dospělý: (větší než nebo rovný 22 letům) vyšší nebo rovný CR2 NEBO CR1 s vysokým jedním z následujících rizikových rysů

-Nežádoucí nebo středně rizikové cytogenetiky, včetně:

1. Normální cytogenetika
2. komplexní karyotyp (>2 abnormality)
3. inv (3) nebo t (3;3); t(ll;19)(q23;pl3.1); +13; -17/17p-; -18; -20; (t(6;9); t(6;11); -7, 7q-; -5, 5q-; trisomie 8; t(3;5); t(9:11)(p22q23)
4. karyotyp monosomie (přítomnost autozomální monozomie ve spojení s alespoň jednou další autozomální monosomií nebo strukturální abnormalitou.
5. Jakýkoli jiný karyotyp KROMĚ t(8;21), t(9;11), inv(16) nebo t (16;16) a M3 (17; 17), pokud není přítomna a poté způsobilá mutace ckit.

6. AML vycházející z CML (blastická krize) jsou způsobilé

   - Selhání primární indukce, definované jako selhání dosažení CR primární indukční chemoterapií

   • Sekundární AML, definovaná jako AML související s předchozím myelodysplastickým syndromem (MDS), myeloproliferativními novotvary (MPN) nebo cytotoxickou chemoterapií
   • Hyperleukocytóza (bílé krvinky (WBC) > 100 000 při diagnóze)
   • Mutace v genu tyrosinkinázy 3 podobné FMS (FLT3) (FLT3-LM; FLT-ITD)
   • Bilineární nebo bifenotypové leukémie jsou vysoce rizikové a vhodné.

   Pediatričtí (< 22 let): větší nebo rovno CR2 NEBO CR1 s vysoce rizikovou funkcí včetně:

   - Selhání primární indukce (větší nebo rovné 5 % blastů v kostní dřeni po indukci)

   • Perzistující leukémie (>15 % po prvním cyklu chemoterapie)
   • Komplexní karyotyp, monosomie 7 nebo -5/-5q, FLT3 ITD-AR (>0,4) S VÝJIMKOU, že také inv(16)/t(16;16), t(8,21)
   • Normální cytogenetika nebo abnormální cytogenetika S VÝJIMKOU, pokud také inv(16)/t(16;16), t(8,21) jsou způsobilé pouze pro transplantaci SOURODENCE
   • Bilineární nebo bifenotypové leukémie jsou vysoce rizikové a vhodné.

   4.3. Myelodysplastický syndrom refrakterní anémie s nadměrnými blasty (RAEB) 1 nebo 2; cytogenetika vykazující komplexní karyotyp (3 nebo více abnormalit), monosomie 7/del(7q) nebo inv(3)/t(3q)/del(3q); nebo závislé na transfuzi.

   4.4. Chronická myelomonocytární leukémie

   4.5. Chronická myeloidní leukémie, u kterých selhaly inhibitory 2G-tyrosinkinázy (TKI)

   4.6. Standardní pediatrické indikace myeloablativní transplantace u pacientů podstupujících transplantaci kostní dřeně v dětském národním lékařském centru podle institucionálních pokynů

   5. Chorobný stav

   Pokud se při screeningu zjistí, že pacienti nejsou v remisi, může být pacient vrácen svému primárnímu hematologovi/onkologovi nebo může podstoupit chemoterapii podle standardní péče o maligní onemocnění. Pacienti, pro které by se jednalo o jejich první alogenní transplantaci, musí být pro transplantaci v remisi (< 5 % maligních blastů ve dřeni a periferní krvi a bez známek extramedulárního onemocnění). Pacienti zařazení do tohoto protokolu pro svou druhou transplantaci nemusí před transplantací dosáhnout remise.

   6. Výkonnostní stav: Výkonnostní stav Karnofsky nebo Lansky vyšší nebo rovný 60 % A předpokládaná životnost delší než 3 měsíce.

   7. Schopnost dát informovaný souhlas. U příjemců a dárců mladších 18 let musí dát informovaný souhlas jejich zákonný zástupce. Pediatričtí pacienti budou zařazeni do diskuse vhodné pro věk v souladu s institucionálními směrnicemi.

   8 Jaterní funkce: Pacienti musí mít před zařazením důkaz o adekvátní jaterní funkci definované celkovým bilirubinem < 2,5 mg/dl (pokud není zdokumentován Gilbertův syndrom) A transaminázami nižšími nebo rovnými 5násobku horní hranice normálu pro ukazatele přiměřené věku.

   9. Renální funkce: Pacienti musí mít prokázanou adekvátní renální funkci, aby mohli pokračovat v transplantaci kmenových buněk, clearance kreatininu > 60 ml/min/1,73 m(2). Glomerulární filtrace (GFR) může také vykazovat adekvátní renální funkce.

   10. Ejekční frakce levé komory větší nebo rovna 50 % NEBO zkrácená frakce větší nebo rovna 27 % prokázaná na 2-rozměrném (2D) echokardiogramu nebo multi-gated capture scan (MUGA).

   11. Plicní funkce difuzní kapacity plic pro oxid uhelnatý (DLC0) adj/alveolární objem (VA) a usilovný výdechový objem 1 (FEV1) vyšší nebo rovný 60 % normálních indexů pro věk a výšku, pokud pacient nemá pravděpodobná akutní reverzibilní etiologie poklesu a poté DLCO adj/VA větší nebo rovné 30 % normálu. Pediatričtí pacienti, kteří nejsou schopni dokončit testy funkce plic (PFT), mohou být zařazeni podle standardních operačních postupů (SOP) zařazující instituce pro doporučení pro příjemce.

   12. Budou zahrnuti pacienti s předchozí transplantací autologních kmenových buněk. Pacienti s předchozí alogenní transplantací kmenových buněk budou způsobilí pro 2. BMT, pokud jim nebyla v této studii dříve transplantována FLT.

   13. Předchozí experimentální systémové terapie musí být dokončeny déle než 2 týdny před vstupem do studie.

   KRITÉRIA VYLOUČENÍ: PŘÍJEMCE TRANSPLANTACE

   1. Psychiatrická porucha v anamnéze, která může ohrozit soulad s transplantačním protokolem nebo která neumožňuje odpovídající informovaný souhlas.
   2. Aktivní infekce nereagující na terapii. Před registrací by mělo být vynaloženo veškeré úsilí k odstranění infekce.
   3. Klinicky významné systémové onemocnění s projevy významné orgánové dysfunkce, které by podle úsudku hlavního zkoušejícího (PI) nebo přidruženého zkoušejícího (AI) způsobilo, že je nepravděpodobné, že by pacient toleroval protokolární terapii nebo dokončil studii.
   4. Přítomnost aktivní malignity z jiného orgánového systému než hematopoetického.
   5. Infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
   6. Chronická aktivní hepatitida B. Pacienti mohou být pozitivní na jádrové protilátky proti hepatitidě B, ale musí být negativní na povrchový antigen a bez aktivních známek onemocnění.
   7. Těhotné nebo kojící ženy budou z této studie vyloučeny kvůli neznámým rizikům pro vyvíjející se plod. Pacientky ve fertilním věku musí během studie používat účinnou formu antikoncepce.
   8. Sexuálně aktivní osoby schopné otěhotnět, které nejsou schopny nebo ochotny používat účinnou formu(y) antikoncepce během doby zapsané do studie a po dobu 1 roku po transplantaci.
   9. Historie předchozí intolerance leuprolidu. Poznámka: Pacienti JSOU způsobilí, pokud byli dříve nebo aktuálně vystaveni leuprolidu.

   KRITÉRIA ZAHRNUTÍ: ODPOVÍDAJÍCÍ SOUVISEJÍCÍ DÁRCE TRANSPLANTACE

   1. Věk vyšší nebo rovný 2 a nižší nebo rovný 60 let a schopnost dát souhlas nebo souhlas. U dárců mladších 18 let musí být zákonný zástupce schopen poskytnout informovaný souhlas a k určení ochoty k účasti bude zapotřebí hodnocení licencovaného sociálního pracovníka (LSW) nebo psychiatrického personálu. Pediatričtí pacienti budou zařazeni do diskuse vhodné pro věk v souladu s institucionálními směrnicemi.
   2. Příbuzný dárce se shodným lidským leukocytárním antigenem (HLA), s výjimkou identických dvojčat. Dárci musí odpovídat alespoň 7 lokusům z 8 na úrovni alely nebo antigenu s výjimkou neshody antigenu DRB1.
   3. Výběr dárce bude v souladu s kritérii oddělení transfuzního lékařství Národního institutu zdraví (NIH)/Klinického centra (CC) a musí být schopen lékařsky vydržet odběr kmenových buněk nebo podle místních směrnic instituce.
   4. Dárci musí být HIV negativní, lidský T-buněčný leukemický-lymfomový virus (HTLV) negativní, povrchový antigen hepatitidy B (HBsA) negativní.
   5. Dárci musí být fyzicky schopni a ochotni přednostně tolerovat odběr dřeně, nebo pokud tato možnost neexistuje, musí být schopni a ochotni darovat prostřednictvím periferní krve.

   KRITÉRIA VYLOUČENÍ: ODPOVÍDAJÍCÍ SOUVISEJÍCÍ DÁRCE TRANSPLANTACE

   1. Anamnéza onemocnění, které podle odhadu lékaře PI nebo Kliniky transfuzního lékařství (DTM) vylučuje darování dřeně.
   2. Anémie (hemoglobin (Hb) < 10 g/dl) nebo trombocytopenie (< 100 000/ul).
   3. Těhotné ženy (kvůli riziku pro plod).
   4. Současná psychiatrická diagnóza, která by ohrozila soulad s transplantačním protokolem nebo znemožňovala odpovídající informovaný souhlas.
   5. Přítomnost jakéhokoli krví přenosného infekčního onemocnění, které nelze vyléčit před odběrem kmenových buněk a představuje nepřijatelné riziko pro příjemce (s výjimkou cytomegaloviru (CMV)).
   6. Aktivní malignita vyloučí dárce. Jakákoli malignita kratší než pět let postremisi vyloučí dárce. Nehematologické malignity starší než 5 let nevylučují dárce. Jakákoli anamnéza hematologické malignity bude zvažována případ od případu.
   7. Jakákoli lékařská kontraindikace anestezie nebo dárcovství dřeně vyloučí dárce.
   8. Dárci, kteří dostávají experimentální terapii nebo zkoumané látky.
   9. Aktivní autoimunitní onemocnění, které by podle názoru PI nebo AI ohrozilo úspěch transplantace.

   KRITÉRIA ZAHRNUTÍ – ODPOVÍDAJÍCÍ NEPŘÍBUZNÝ DÁRCE

   1. Nepříbuzný dárce odpovídající na lokusech HLA-A, B, C a DR typizací s vysokým rozlišením (při shodě antigen/alela 8/8 nebo 7/8) jsou přijatelní dárci.
   2. Hodnocení dárců bude ve všech institucích v souladu se stávajícími standardními politikami a postupy Národního programu dárců dřeně (NMDP).

   KRITÉRIA ZAHRNUTÍ – (18F) KANDIDÁT FLT PŘÍJEMCE TRANSPLANTACE

   1. Splňuje kritéria pro příjemce transplantace
   2. Věk vyšší nebo rovný 18 letům v National Cancer Institute (NCI) a věk > 4 roky a < 24 let v Children's National Medical Center
   3. Dárce, který je ochoten podstoupit odběr kostní dřeně nebo kmenových buněk.

   KRITÉRIA VYLOUČENÍ – (18F) KANDIDÁT FLT PŘÍJEMCE TRANSPLANTACE

   1. Předchozí alergie nebo intolerance na fluorothymidin v anamnéze.