亮丙瑞林改善同种异体骨髓移植后免疫功能的初步研究

• 资格标准：

纳入标准：移植接受者

1. 在美国国立卫生研究院 (NIH)。 接受者年龄大于或等于 15 岁和/或大于或等于 9 岁且处于青春期且小于或等于 55 岁。 青春期定义为：在任何时间（女性）之前的月经，在化疗前的某个时间点或在当前就诊时临床 Tanner 分期大于 2 的文件。 （在这一点上，性类固醇已经生产了几年，这推动了最初的青春期发育）。 Tanner 2定义为：女性阴毛粗大，阴毛粗大，男性睾丸>2.5cm。
2. 仅限儿童国家医疗中心：年龄 > 4 岁且 < 24 岁。
3. 在俄克拉荷马大学：接受者年龄大于或等于 17 岁且小于或等于 55 岁。
4. 以干细胞移植为标准治疗的血液系统恶性肿瘤的诊断：

4.1. 急性淋巴细胞白血病 (ALL)

成人：（大于或等于 22 岁）大于或等于竞争缓解 2 (CR2) 或完全缓解 1 (CR1) 与：

• 在成人白血病方案中接受治疗的受体匹配的同胞供体
• t(9:22) 或 bcr-abl+； t(4:11)、t(1:19)、t(8:14)、11q23（MLL 重排）复杂细胞遗传学（5 条或更多染色体异常）、亚二倍体（<44 条染色体）。 请注意，慢性粒细胞白血病 (CML) 出现的 ALL 母细胞危象患者也符合条件
• 初次诱导失败，定义为初次诱导化疗未能达到 CR
• 诊断时高白细胞 (WBC)（B 细胞 ALL >30,000，T 细胞 ALL >100,000）
• 诱导化疗后仍存在微小残留病灶

儿科（< 22 岁）：大于或等于 CR2 或 CR1 具有高风险特征

• 在成人白血病方案中接受治疗的受体匹配的同胞供体
• 原发性诱导失败（第 29 天时 M3（>25%，计数超过 200 个细胞）骨髓），M2（5-25% 原始细胞，计数超过 200 个细胞）骨髓或微小残留病 (MRD) > 1%，第 29 天然后在第 43 天失败，M2 或 M3 BM 或 MRD > 1%
• 持续性白血病和 t(9;22)（第 29 天 MRD >1% 或 MRD > 0.01% 巩固期）
• 初步诊断时通过细胞遗传学或聚合酶链反应 (PCR) 检测到 11q23 (MLL) 重排的早期反应缓慢者（第 14 天 M2/M3 或第 29 天 MRD > 0.01%）
• 通过细胞遗传学/倍性分析检测到极端亚二倍体（< 44 条染色体或脱氧核糖核酸 (DNA) 指数 < 0.81）

4.2 急性髓性白血病

成人：（大于或等于 22 岁）大于或等于 CR2 或 CR1，具有以下风险特征之一

-不良或中等风险的细胞遗传学包括：

1. 正常细胞遗传学
2. 复杂核型（>2 异常）
3. inv (3) 或 t (3;3); t(11;19)(q23;p13.1); +13； -17/17p-； -18； -20； (t(6;9); t(6;11); -7, 7q-; -5, 5q-; 三体 8; t(3;5); t(9:11)(p22q23)
4. 单体核型（存在常染色体单体并伴有至少一种其他常染色体单体或结构异常。
5. 除 t(8;21)、t(9;11)、inv(16) 或 t (16;16) 和 M3 (17; 17) 之外的任何其他核型，除非存在 ckit 突变并且符合条件。

6. CML（爆炸危机）出现的 AML 符合条件

   -初次诱导失败，定义为初次诱导化疗未能达到 CR

   • 继发性 AML，定义为与先前的骨髓增生异常综合征 (MDS)、骨髓增生性肿瘤 (MPN) 或细胞毒性化疗相关的 AML
   • 白细胞增多症（诊断时白细胞 (WBC) > 100,000）
   • FMS 样酪氨酸激酶 3 (FLT3) 基因突变（FLT3-LM；FLT-ITDs）
   • 双系或双表型白血病是高风险特征并且符合条件。

   儿科（< 22 岁）：大于或等于 CR2 或 CR1，具有高风险特征，包括：

   - 初次诱导失败（诱导后骨髓原始细胞大于或等于 5%）

   • 持续性白血病（第一疗程化疗后 >15%）
   • 复杂核型，7 号单体，或 -5/-5q，FLT3 ITD-AR (>0.4) EXCEPT if also inv(16)/t(16;16), t(8,21)
   • 正常细胞遗传学或异常细胞遗传学 EXCEPT if also inv(16)/t(16;16), t(8,21) 仅适用于 SIBLING 移植
   • 双系或双表型白血病是高风险特征并且符合条件。

   4.3. 骨髓增生异常综合征难治性贫血伴原始细胞过多 (RAEB) 1 或 2；细胞遗传学显示复杂核型（3 个或更多异常）、单体 7/del(7q) 或 inv(3)/t(3q)/del(3q)；或输血依赖。

   4.4. 慢性粒单核细胞白血病

   4.5. 2G-酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 失败的慢性粒细胞白血病

   4.6. 根据机构指南，在国家儿童医疗中心接受骨髓移植的患者进行清髓性移植的标准儿科适应症

   五、疾病状况

   如果发现患者在筛选时没有缓解，则患者可能会返回到他们的主要血液学家/肿瘤学家处，或者可能会根据恶性疾病的护理标准接受化疗。 这将是他们第一次同种异体移植的患者必须处于缓解期（骨髓和外周血中的恶性母细胞< 5%，并且没有髓外疾病的证据）才能进行移植。 参加该方案进行第二次移植的患者不需要在移植前达到缓解。

   6. 性能状态：Karnofsky 或 Lansky 性能状态大于或等于 60% 且预期寿命大于 3 个月。

   7. 给予知情同意的能力。 对于 18 岁以下的接受者和捐赠者，其法定监护人必须给予知情同意。 根据机构指南，儿科患者将被纳入适合年龄的讨论中。

   8 肝功能：患者在入组前必须有足够的肝功能证据，定义为总胆红素 < 2.5 mg/dL（除非有记录的吉尔伯特综合征）并且转氨酶小于或等于适合年龄的指数正常上限的 5 倍。

   9. 肾功能：患者必须有足够的肾功能证据才能进行干细胞移植，肌酐清除率 > 60 ml/min/1.73 米（2）。 肾小球滤过率 (GFR) 也可以证明足够的肾功能。

   10. 二维 (2D) 超声心动图或多门采集扫描 (MUGA) 显示左心室射血分数大于或等于 50% 或缩短分数大于或等于 27%。

   11. 肺一氧化碳扩散能力 (DLC0) adj/肺泡容积 (VA) 和用力呼气容积 1 (FEV1) 大于或等于年龄和身高正常指数的 60% 的肺功能，除非患者有可能是急性可逆性衰退的病因，然后 DLCO adj/VA 大于或等于正常值的 30%。 无法完成肺功能测试 (PFT) 的儿科患者可以根据招募机构的标准操作程序 (SOP) 接受者指南进行招募。

   12. 将包括先前进行过自体干细胞移植的患者。 如果先前未在本研究中移植过 FLT，则先前进行过同种异体干细胞移植的患者将有资格进行第二次 BMT。

   13. 先前的实验性全身治疗必须在进入研究前 2 周以上完成。

   排除标准：移植接受者

   1. 精神疾病史可能会影响对移植方案的依从性，或者不允许适当的知情同意。
   2. 对治疗无反应的活动性感染。 应尽一切努力在入组前清除感染。
   3. 具有显着器官功能障碍表现的临床显着全身性疾病，根据主要研究者 (PI) 或副研究者 (AI) 的判断，这将使患者不太可能耐受方案治疗或完成研究。
   4. 存在来自造血系统以外的器官系统的活动性恶性肿瘤。
   5. 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染。
   6. 慢性活动性乙型肝炎感染。 患者可以是乙型肝炎核心抗体阳性，但必须是表面抗原阴性且没有疾病的积极证据。
   7. 由于胎儿发育的未知风险，怀孕或哺乳期女性将被排除在该试验之外。 有生育能力的患者在研究期间必须使用有效的避孕方式。
   8. 能够怀孕但不能或不愿在参加研究期间和移植后 1 年内使用有效避孕措施的性活跃个体。
   9. 既往亮丙瑞林不耐受史。 注意：如果之前或当前暴露于亮丙瑞林，则患者符合条件。

   纳入标准：匹配的相关移植供体

   1. 年龄大于或等于 2 岁且小于或等于 60 岁且能够表示同意或同意。 对于 18 岁以下的捐赠者，法定监护人必须能够提供知情同意书，并且需要持照社会工作者 (LSW) 或精神病学人员进行评估以确定参与意愿。 根据机构指南，儿科患者将被纳入适合年龄的讨论中。
   2. 人类白细胞抗原 (HLA) 匹配的相关供体，不包括同卵双胞胎。 捐助者必须在等位基因或抗原水平（不包括抗原 DRB1 错配）匹配至少 8 个基因座中的 7 个。
   3. 捐赠者的选择将根据美国国立卫生研究院 (NIH)/临床中心 (CC) 输血医学部的标准进行，并且必须能够在医学上承受干细胞采集或根据当地机构指南进行。
   4. 捐赠者必须是 HIV 阴性、人类 T 细胞白血病-淋巴瘤病毒 (HTLV) 阴性、乙型肝炎表面抗原 (HBsA) 阴性。
   5. 捐献者必须在身体上能够并且愿意最好地容忍骨髓采集，或者在没有这种选择的情况下，能够并且愿意通过外周血提取术进行捐献。

   排除标准：匹配的相关移植供体

   1. 根据 PI 或输血医学科 (DTM) 医生的估计，有医学疾病史排除骨髓捐献。
   2. 贫血（血红蛋白 (Hb) < 10 gm/dl）或血小板减少症（< 100,000/ul）。
   3. 怀孕的女性（由于胎儿的风险）。
   4. 当前的精神病学诊断会影响对移植方案的依从性或排除适当的知情同意。
   5. 存在任何无法在干细胞收集前清除并给接受者带来不可接受风险的血液传播传染病（不包括巨细胞病毒 (CMV)）。
   6. 活动性恶性肿瘤将排除供体。 缓解后不到五年的任何恶性肿瘤将排除供体。 大于 5 年前的非血液系统恶性肿瘤不会排除供体。 任何血液系统恶性肿瘤的病史都将根据具体情况进行考虑。
   7. 任何麻醉或骨髓捐献的医学禁忌症都将排除捐献者。
   8. 接受实验性治疗或研究药物的捐赠者。
   9. PI 或 AI 认为会影响移植成功的活动性自身免疫性疾病。

   纳入标准-匹配的无关捐赠者

   1. 通过高分辨率分型（8/8 或 7/8 抗原/等位基因匹配）在 HLA-A、B、C 和 DR 位点匹配的无关供体是可接受的供体。
   2. 捐赠者的评估应符合所有机构现有的国家骨髓捐赠计划 (NMDP) 标准政策和程序。

   纳入标准 - (18F) FLT 候选移植接受者

   1. 符合移植接受者的标准
   2. 国家癌症研究所 (NCI) 年龄大于或等于 18 岁，国家儿童医疗中心年龄 > 4 岁且 < 24 岁
   3. 愿意接受骨髓或干细胞采集的捐赠者。

   排除标准 - (18F) FLT 候选移植接受者

   1.既往氟胸苷过敏或不耐受史。