Niveaux de mélatonine chez les nouveau-nés prématurés et à terme (MELIP)

L'objectif général de la présente étude est d'examiner les changements de développement causés par la mélatonine chez les prématurés par rapport aux nouveau-nés à terme. Cette sécrétion est étudiée dans le sang de l'enfant et de la mère, l'urine de l'enfant, le lait maternel pour les femmes qui allaitent (200 nourrissons et leurs mères : 4 groupes de 50 nourrissons : 24-27 âge gestationnel (GA) +6j ; 28-32 GA + 6j ; 33-36 J+6j ; 37-41 J+6j). Les objectifs secondaires sont les suivants : déterminer l'excrétion de mélatonine-créatinine chez les prématurés, corréler la sécrétion sérique de mélatonine et l'excrétion urinaire de mélatonine et de 6-sulfatoxymélatonine, déterminer la production endogène de mélatonine dans la glande pinéale humaine, corréler les variations génétiques entre différents niveaux de mélatonine chez les prématurés, évaluer résultats cliniques et neurologiques à terme.

Durée de l'étude pour chaque patiente Durée de l'étude est d'un an (durée d'inclusion : 9 mois) Durée d'inclusion de la mère : 3 jours si accouchement entre 34 et 41+6j semaines d'aménorrhée (deux prélèvements sanguins dans la veine maternelle et la veine ombilicale après l'accouchement et un échantillon de lait le 3ème jour après l'accouchement, J3) 15 jours à 3 mois si accouchement entre 24 et 33+6j semaines d'aménorrhée (deux prises de sang dans la veine maternelle et la veine ombilicale après l'accouchement et un prélèvement de lait maternel le 3ème jour après l'accouchement, J10-J15, J30, J60 jusqu'à l'âge terme

Durée d'inclusion du nourrisson :

• 3 jours si accouchement entre 34 et 41+6j semaines d'aménorrhée (1 prise de sang le 3ème jour (J3) après l'accouchement et 4 prélèvements urinaires à la naissance et à J3)
• 15 jours à 3 mois si accouchement entre 24 et 33+6j semaines d'aménorrhée (prélèvements sanguins et urinaires le 3ème jour après l'accouchement, J10-J15, J30, J60 jusqu'au terme (37-42 semaines d'âge gestationnel)

Etude de population Tous les nouveau-nés prématurés et nés à terme des 3 centres participants seront évalués en terme d'éligibilité. Leurs caractéristiques cliniques seront comparées aux critères d'inclusion et d'exclusion avant d'entrer dans l'étude. La prise en compte du prématuré à partir de 24GA est justifiée par la prise en charge plus précoce de cette population en 2009 (limite de viabilité à partir de 24GA et/ou poids de naissance > 500g).

Le groupe des nourrissons nés à terme (37-41 GA +6j) correspondra à l'inclusion des nouveau-nés en bonne santé en maternité.

Analyse descriptive Les variables quantitatives seront décrites sous forme de moyenne (écart-type) ou de médiane (quartiles) selon leur nature gaussienne ou non. Les variables qualitatives seront décrites par leur effectif et leur fréquence.

Analyses des critères de jugement L'analyse principale comparera le taux d'enfants privés de mélatonine entre les 4 groupes. Cette comparaison sera effectuée par un test du chi-2 ou de Fisher le cas échéant. Néanmoins cette analyse sera affinée en modélisant la sécrétion plasmatique en fonction de l'âge gestationnel et de l'heure de dosage de la mélatonine. Cette modélisation utilisera soit un modèle mixte, soit un modèle non linéaire comme les modèles utilisés en pharmacocinétique. De même seront modélisés les taux urinaires de mélatonine et dans le lait maternel en prenant en compte les mêmes paramètres que précédemment et la répétition des mesures. Certains paramètres seront utilisés comme variables d'ajustement comme l'environnement lumineux, la prééclampsie, le sexe, les nourrissons à croissance intra-utérine restreinte, les grossesses multiples, le mode d'accouchement.

Le plan d'analyse statistique sera finalisé à la fin de l'étude et avant la gestion des données et fera l'objet d'un Master en biostatistique.

La mesure du cortisol, des paramètres de l'ionogramme, de l'urée, de la créatinine, de la sérotonine seront comparés entre les 4 groupes en utilisant des tests paramétriques (ANOVA) ou non paramétriques (KRUSKALL-Wallis) selon la nature gaussienne ou non des variables. Les autres mesures (sang, urines) seront décrites au fil du temps selon l'âge gestationnel.

Les analyses seront réalisées avec le logiciel SAS 9.02.

Impact clinique :

Le présent projet clinique s'inscrit dans une démarche translationnelle, les données attendues pour les nourrissons nés avant 28 semaines de gestation sont le déficit en mélatonine qui devrait participer, en complément des données existantes et d'autres études en cours dans un modèle animal, à déterminer l'utilisation potentielle de la mélatonine comme neuroprotecteur chez les prématurés humains.

Il est important de souligner que cette étude doit être considérée comme une étude interventionnelle. En effet, dans cette étude les patients ont plusieurs modalités de prélèvements alors qu'en pratique courante les patients n'ont pas ces prélèvements :

• mesures des niveaux de mélatonine dans l'urine, le sang, le lait
• mesures des concentrations de cortisol sérique et de l'excrétion urinaire
• mesures du niveau de sérotonine sérique