Étude d'innocuité et de tolérabilité de RAD001 et LBH589 dans toutes les tumeurs solides avec enrichissement pour les tumeurs induites par l'EBV

Critère d'intégration

1. Patients atteints d'une tumeur maligne solide confirmée histologiquement ou cytologiquement ou d'un lymphome métastatique ou non résécable, et pour lesquels les mesures curatives ou palliatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces.

   Pour la phase d'enrichissement et d'expansion de dose uniquement :

   Seuls les patients atteints de tumeurs liées à l'EBV, y compris tous les carcinomes du nasopharynx, ainsi que les tumeurs connues pour être liées à l'EBV, notamment (mais sans s'y limiter) le carcinome gastrique (10-15 %), le lymphome. Ces tumeurs (NPC exclu) doivent avoir :

   i) Hybridation in situ EBER sur des échantillons de paraffine/cellules tumorales circulantes ; ou ii) Titres viraux EBV sériques élevés avant le traitement

2. Les patients qui ont déjà reçu un traitement avec des inhibiteurs de mTOR et des inhibiteurs de HDAC seront autorisés UNIQUEMENT dans la phase d'escalade de dose
3. Âge ≥ 21 ans.
4. Statut de performance ≤ 2 (échelle ECOG).
5. La lésion cible sur le scanner spiralé ou l'IRM doit avoir au moins un diamètre > 1 cm (sur le scanner conventionnel, la lésion indicatrice doit avoir au moins un diamètre > 2 cm) (pour l'extension de dose).
6. Réserve de moelle osseuse adéquate : numération absolue des granulocytes > 1 x 109/L, hémoglobine > 8 g/dL et numération plaquettaire > 100 000/dL.
7. Fonction hépatique adéquate (taux sérique de bilirubine totale < 1,5 x LSN ; alanine transaminase (ALT) et aspartate transaminase (AST) inférieures à 3 fois la LSN.
8. Fonction rénale adéquate (créatinine < 1,5 fois la LSN).
9. ECG normal au départ - sans anomalies de conduction significatives et QTc ≤ 450.
10. Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % telle qu'évaluée par MUGA scan ou échocardiographie lors du dépistage.
11. Aucune utilisation concomitante d'un traitement antinéoplasique expérimental.
12. Aucun problème médical suffisamment grave pour empêcher le respect des exigences de l'étude
13. Test de grossesse négatif (β-HCG urinaire) lors du dépistage (applicable aux femmes en âge de procréer sexuellement actives).
14. Les sujets doivent avoir signé un document de consentement éclairé indiquant qu'ils comprennent le but et les procédures requises pour l'étude et qu'ils sont disposés à participer à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Métastases cérébrales connues (un NPC localement avancé avec une extension directe au système nerveux central est autorisé).
2. Chimiothérapie (dans le cas des nitrosourées et de la mitomycine C dans les 6 semaines), radiothérapie, immunothérapie dans les 4 semaines précédant l'administration du médicament à l'étude.
3. Patients recevant un traitement immunosuppresseur chronique avec des corticostéroïdes à forte dose (des doses de queue ou de faibles doses sont acceptables) ou un autre agent immunosuppresseur ;
4. Patients atteints de diabète non contrôlé (glycémie à jeun > 2x LSN) ;
5. Antécédents de maladie cardiaque non contrôlée (angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive, infarctus du myocarde au cours des 12 mois précédents, anomalie cliniquement significative du rythme ou de la conduction telle qu'un bloc cardiaque des deuxième et troisième degrés, syndrome du QT long congénital, utilisation obligatoire d'un stimulateur cardiaque. Patients avec QTc au dépistage > 450 ms.
6. Sujets prenant des médicaments connus pour avoir un risque de provoquer un allongement de l'intervalle QTc et des torsades de pointes (groupe de risque 1 tel qu'indiqué sur la page Web : http://www.torsades.org).
7. Patients qui auront besoin d'acide valproïque pour toute condition médicale pendant l'étude ou dans les 5 jours précédant le premier traitement par panobinostat.
8. Patients présentant une altération de la fonction gastro-intestinale ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du panobinostat.
9. Patients souffrant de diarrhée non résolue de grade 2 et plus.
10. Patients ayant des antécédents connus d'hépatite B, C et de séropositivité au VIH.
11. Patients avec une diathèse hémorragique active ;
12. Sujets atteints de neuropathie de grade ≥ 2 au départ.

13. Pour les patients subissant des études d'imagerie par résonance magnétique (IRM) (y compris DCE-MRI, BOLD-MRI et DWI-MRI) dans la cohorte d'expansion :

    1. Contre-indications à l'IRM, par ex. implants métalliques contre-indiqués
    2. Patients avec un mauvais accès veineux de la fosse antécubitale.