Studio sulla sicurezza e sulla tollerabilità di RAD001 e LBH589 in tutti i tumori solidi con arricchimento per tumori guidati da EBV

Criterio di inclusione

1. Pazienti con neoplasia solida o linfoma confermato istologicamente o citologicamente che è metastatico o non resecabile e per i quali le misure curative o palliative standard non esistono o non sono più efficaci.

   Solo per la fase di arricchimento e di espansione della dose:

   Solo pazienti con tumori correlati a EBV, inclusi tutti i carcinomi rinofaringei, nonché tumori noti per essere correlati a EBV che includono (ma non sono limitati a) carcinoma gastrico (10-15%), linfoma. Questi tumori (NPC esclusi) dovrebbero avere:

   i)EBER ibridazione in situ su campioni di paraffina/cellule tumorali circolanti; o ii) Elevati titoli virali di EBV nel siero pre-trattamento

2. I pazienti che hanno avuto un precedente trattamento con inibitori mTOR e inibitori HDAC saranno ammessi SOLO nella fase di aumento della dose
3. Età ≥ 21 anni.
4. Performance status ≤ 2 (scala ECOG).
5. La lesione bersaglio alla TC spirale o alla risonanza magnetica deve avere almeno un diametro > 1 cm (nella TC convenzionale la lesione indicatrice deve avere almeno un diametro > 2 cm) (per l'espansione della dose).
6. Adeguata riserva midollare: conta assoluta dei granulociti > 1 x 109/L, emoglobina > 8 g/dL e conta piastrinica > 100.000/dL.
7. Funzionalità epatica adeguata (livello di bilirubina totale sierica < 1,5 x ULN; alanina transaminasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) inferiori a 3 volte ULN.
8. Funzionalità renale adeguata (creatinina < 1,5 volte ULN).
9. ECG normale al basale - senza anomalie di conduzione significative e un QTc ≤ 450.
10. Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50% valutata mediante scansione MUGA o ecocardiografia allo screening.
11. Nessun uso concomitante di terapia antineoplastica sperimentale.
12. Nessun problema medico abbastanza grave da impedire il rispetto dei requisiti dello studio
13. Test di gravidanza negativo (β-HCG urinario) allo screening (applicabile alle donne in età fertile sessualmente attive).
14. I soggetti devono aver firmato un documento di consenso informato indicando che comprendono lo scopo e le procedure richieste per lo studio e sono disposti a partecipare allo studio.

Criteri di esclusione:

1. Metastasi cerebrali note (è consentito un NPC localmente avanzato con estensione diretta al sistema nervoso centrale).
2. Chemioterapia (nel caso di nitrosouree e mitomicina C entro 6 settimane), radioterapia, immunoterapia entro 4 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio.
3. Pazienti che ricevono un trattamento immunosoppressivo cronico con corticosteroidi ad alte dosi (sono accettabili dosi di coda o basse dosi) o un altro agente immunosoppressivo;
4. Pazienti con diabete non controllato (glicemia a digiuno > 2x ULN);
5. Storia di cardiopatia incontrollata (angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia, infarto del miocardio nei 12 mesi precedenti, ritmo clinicamente significativo o anormalità della conduzione come blocco cardiaco di secondo e terzo grado, sindrome congenita del QT lungo, uso obbligato di un pacemaker cardiaco. Pazienti con QTc allo screening > 450 ms.
6. Soggetti che assumono farmaci noti per avere un rischio di provocare il prolungamento dell'intervallo QTc e Torsades de Pointes (gruppo di rischio 1 come indicato sulla pagina web: http://www.torsades.org).
7. Pazienti che avranno bisogno di acido valproico per qualsiasi condizione medica durante lo studio o entro 5 giorni prima del primo trattamento con panobinostat.
8. Pazienti con compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di panobinostat.
9. Pazienti con diarrea irrisolta di grado 2 e superiore.
10. Pazienti con una storia nota di sieropositività per l'epatite B, C e HIV.
11. Pazienti con diatesi sanguinante attiva;
12. Soggetti con neuropatia di grado ≥ 2 al basale.

13. Per i pazienti sottoposti a studi di risonanza magnetica (MRI) (inclusi DCE-MRI, BOLD-MRI e DWI-MRI) nella coorte di espansione:

    1. Controindicazioni alla risonanza magnetica, ad es. impianti metallici controindicati
    2. Pazienti con scarso accesso venoso alla fossa antecubitale.