Estudio de seguridad y tolerabilidad de RAD001 y LBH589 en todos los tumores sólidos con enriquecimiento para tumores impulsados ​​por EBV

Criterios de inclusión

1. Pacientes con neoplasia maligna sólida o linfoma metastásico o irresecable confirmado histológica o citológicamente, y para los cuales no existen medidas curativas o paliativas estándar o ya no son efectivas.

   Solo para la fase de enriquecimiento y expansión de dosis:

   Solo pacientes con tumores relacionados con EBV, incluidos todos los carcinomas nasofaríngeos, así como tumores que se sabe que están relacionados con EBV que incluyen (entre otros) carcinoma gástrico (10-15%), linfoma. Estos tumores (excluidos los NPC) deben tener:

   i) hibridación in situ EBER en muestras de parafina/células tumorales circulantes; o ii) Títulos virales de EBV séricos elevados antes del tratamiento.

2. Los pacientes que hayan tenido un tratamiento previo con inhibidores de mTOR e inhibidores de HDAC SOLO se permitirán en la fase de escalada de dosis
3. Edad ≥ 21 años.
4. Estado funcional de ≤ 2 (escala ECOG).
5. La lesión diana en la tomografía computarizada en espiral o la resonancia magnética debe tener al menos un diámetro > 1 cm (en la tomografía computarizada convencional, la lesión indicadora debe tener al menos un diámetro > 2 cm) (para la expansión de la dosis).
6. Reserva adecuada de médula ósea: recuento absoluto de granulocitos > 1 x 109/L, hemoglobina > 8 g/dL y recuento de plaquetas > 100.000/dL.
7. Función hepática adecuada (nivel sérico de bilirrubina total < 1,5 x ULN; alanina transaminasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST) menos de 3 veces ULN.
8. Función renal adecuada (creatinina < 1,5 veces LSN).
9. ECG normal al inicio del estudio, sin alteraciones significativas de la conducción y un QTc ≤ 450.
10. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50 % evaluada mediante exploración MUGA o ecocardiografía en la selección.
11. Sin uso concurrente de terapia antineoplásica en investigación.
12. Ningún problema médico lo suficientemente grave como para impedir el cumplimiento de los requisitos del estudio.
13. Prueba de embarazo negativa (β-HCG en orina) en la selección (aplicable a mujeres en edad fértil que sean sexualmente activas).
14. Los sujetos deben haber firmado un documento de consentimiento informado que indique que comprenden el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio y que están dispuestos a participar en el mismo.

Criterio de exclusión:

1. Metástasis cerebrales conocidas (se permite NPC localmente avanzado con extensión directa al sistema nervioso central).
2. Quimioterapia (en el caso de nitrosoureas y mitomicina C dentro de las 6 semanas), radioterapia, inmunoterapia dentro de las 4 semanas antes de la administración del fármaco del estudio.
3. Pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor crónico con dosis altas de corticosteroides (se aceptan dosis bajas o dosis bajas) u otro agente inmunosupresor;
4. Pacientes con diabetes no controlada (glucosa en ayunas > 2x LSN);
5. Antecedentes de enfermedad cardíaca no controlada (angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio en los 12 meses anteriores, anomalías clínicamente significativas del ritmo o de la conducción, como bloqueo cardíaco de segundo y tercer grado, síndrome de QT prolongado congénito, uso obligatorio de un marcapasos cardíaco. Pacientes con QTc en la selección > 450 ms.
6. Sujetos que toman medicamentos que se sabe que tienen un riesgo de causar prolongación del QTc y Torsades de Pointes (grupo de riesgo 1 como se indica en la página web: http://www.torsades.org).
7. Pacientes que necesitarán ácido valproico por cualquier condición médica durante el estudio o dentro de los 5 días previos al primer tratamiento con panobinostat.
8. Pacientes con deterioro de la función GI o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción de panobinostat.
9. Pacientes con diarrea no resuelta de grado 2 y superior.
10. Pacientes con antecedentes conocidos de Hepatitis B, C y seropositividad al VIH.
11. Pacientes con una diátesis hemorrágica activa;
12. Sujetos con neuropatía de Grado ≥ 2 al inicio del estudio.

13. Para pacientes sometidos a estudios de resonancia magnética nuclear (RMN) (incluidos DCE-MRI, BOLD-MRI y DWI-MRI) en la cohorte de expansión:

    1. Contraindicaciones para la RM, p. implantes metálicos contraindicados
    2. Pacientes con mal acceso venoso a la fosa antecubital.