Sicherheits- und Verträglichkeitsstudie von RAD001 und LBH589 bei allen soliden Tumoren mit Anreicherung für EBV-bedingte Tumoren

Einschlusskriterien

1. Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem soliden Malignom oder Lymphom, das metastasiert oder nicht resezierbar ist und für die keine kurativen oder palliativen Standardmaßnahmen existieren oder nicht mehr wirksam sind.

   Nur für die Anreicherungs- und Dosiserweiterungsphase:

   Nur Patienten mit EBV-bedingten Tumoren, einschließlich aller Nasopharynxkarzinome, sowie Tumoren, von denen bekannt ist, dass sie mit EBV in Zusammenhang stehen, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Magenkarzinom (10–15 %) und Lymphom. Diese Tumoren (NPC ausgenommen) sollten Folgendes haben:

   i)EBER-in-situ-Hybridisierung auf Paraffinproben/zirkulierenden Tumorzellen; oder ii) Erhöhte EBV-Virustiter im Serum vor der Behandlung

2. Patienten, die zuvor mit mTOR-Inhibitoren und HDAC-Inhibitoren behandelt wurden, werden NUR in der Dosissteigerungsphase zugelassen
3. Alter ≥ 21 Jahre alt.
4. Leistungsstatus von ≤ 2 (ECOG-Skala).
5. Die Zielläsion im Spiral-CT- oder MRT-Scan muss mindestens einen Durchmesser von > 1 cm haben (im konventionellen CT-Scan muss die Indikatorläsion mindestens einen Durchmesser von > 2 cm haben) (zur Dosiserweiterung).
6. Ausreichende Knochenmarkreserve: absolute Granulozytenzahl > 1 x 109/L, Hämoglobin > 8 g/dl und Thrombozytenzahl > 100.000/dl.
7. Ausreichende Leberfunktion (Gesamtbilirubinspiegel im Serum < 1,5 x ULN; Alanintransaminase (ALT) und Aspartattransaminase (AST) weniger als das Dreifache ULN.
8. Ausreichende Nierenfunktion (Kreatinin < 1,5-fache ULN).
9. Normales EKG zu Studienbeginn – ohne signifikante Leitungsstörungen und ein QTc ≤ 450.
10. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 50 %, bestimmt durch MUGA-Scan oder Echokardiographie beim Screening.
11. Keine gleichzeitige Anwendung einer in der Prüfphase befindlichen antineoplastischen Therapie.
12. Keine medizinischen Probleme, die schwerwiegend genug sind, um die Einhaltung der Studienanforderungen zu verhindern
13. Negativer Schwangerschaftstest (β-HCG im Urin) beim Screening (gilt für Frauen im gebärfähigen Alter, die sexuell aktiv sind).
14. Die Probanden müssen eine Einverständniserklärung unterzeichnet haben, aus der hervorgeht, dass sie den Zweck und die für die Studie erforderlichen Verfahren verstehen und bereit sind, an der Studie teilzunehmen.

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte Hirnmetastasen (lokal fortgeschrittene NPC mit direkter Ausbreitung auf das Zentralnervensystem sind zulässig).
2. Chemotherapie (im Fall von Nitrosoharnstoffen und Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen), Strahlentherapie, Immuntherapie innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments.
3. Patienten, die eine chronische immunsuppressive Behandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden (abklingende oder niedrige Dosen sind akzeptabel) oder einem anderen immunsuppressiven Mittel erhalten;
4. Patienten mit unkontrolliertem Diabetes (Nüchternglukose > 2x ULN);
5. Vorgeschichte einer unkontrollierten Herzerkrankung (instabile Angina pectoris, kongestive Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 12 Monate, klinisch signifikante Rhythmus- oder Reizleitungsstörung wie Herzblock zweiten und dritten Grades, angeborenes langes QT-Syndrom, obligatorische Verwendung eines Herzschrittmachers. Patienten mit QTc beim Screening > 450 ms.
6. Personen, die Medikamente einnehmen, bei denen bekanntermaßen das Risiko einer QTc-Verlängerung und Torsades de Pointes besteht (Risikogruppe 1, wie auf der Webseite angegeben: http://www.torsades.org).
7. Patienten, die während der Studie oder innerhalb von 5 Tagen vor der ersten Panobinostat-Behandlung Valproinsäure wegen einer Erkrankung benötigen.
8. Patienten mit eingeschränkter GI-Funktion oder GI-Erkrankung, die die Panobinostat-Absorption erheblich beeinträchtigen können.
9. Patienten mit ungelöstem Durchfall Grad 2 und höher.
10. Patienten mit bekannter Vorgeschichte von Hepatitis B, C und HIV-Seropositivität.
11. Patienten mit einer aktiven Blutungsdiathese;
12. Probanden mit Neuropathie Grad ≥ 2 zu Studienbeginn.

13. Für Patienten, die sich einer Magnetresonanztomographie (MRT)-Studie (einschließlich DCE-MRT, BOLD-MRT und DWI-MRT) in der Erweiterungskohorte unterziehen:

    1. Kontraindikationen für die MRT, z.B. kontraindizierte Metallimplantate
    2. Patienten mit schlechtem venösen Zugang zur Fossa antecubitalis.