Estudo de segurança e tolerabilidade de RAD001 e LBH589 em todos os tumores sólidos com enriquecimento para tumores causados ​​por EBV

Critério de inclusão

1. Pacientes com malignidade sólida ou linfoma confirmados histologicamente ou citologicamente que é metastático ou irressecável e para os quais medidas curativas ou paliativas padrão não existem ou não são mais eficazes.

   Apenas para a fase de enriquecimento e expansão da dose:

   Apenas pacientes com tumores relacionados ao EBV, incluindo todos os carcinomas nasofaríngeos, bem como tumores conhecidos como relacionados ao EBV, que incluem (mas não estão limitados a) carcinoma gástrico (10-15%), linfoma. Esses tumores (excluindo NPC) devem ter:

   i) Hibridização in situ EBER em amostras de parafina/células tumorais circulantes; ou ii)Títulos virais elevados de EBV no soro pré-tratamento

2. Pacientes que tiveram tratamento anterior com inibidores de mTOR e inibidores de HDAC serão permitidos APENAS na fase de escalonamento de dose
3. Idade ≥ 21 anos.
4. Status de desempenho ≤ 2 (escala ECOG).
5. A lesão-alvo na TC helicoidal ou na RM deve ter pelo menos um diâmetro > 1 cm (na TC convencional a lesão indicadora deve ter pelo menos um diâmetro > 2 cm) (para expansão da dose).
6. Reserva medular adequada: contagem absoluta de granulócitos > 1 x 109/L, hemoglobina > 8 g/dL e contagem de plaquetas >100.000/dL.
7. Função hepática adequada (nível sérico de bilirrubina total < 1,5 x LSN; alanina transaminase (ALT) e aspartato transaminase (AST) inferior a 3 vezes o LSN.
8. Função renal adequada (creatinina < 1,5 vezes LSN).
9. ECG normal no início do estudo - sem anormalidades significativas de condução e QTc ≤ 450.
10. Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo ≥ 50% avaliada por MUGA ou ecocardiografia na triagem.
11. Nenhum uso concomitante de terapia antineoplásica experimental.
12. Nenhum problema médico grave o suficiente para impedir o cumprimento dos requisitos do estudo
13. Teste de gravidez negativo (β-HCG urinário) na triagem (aplicável a mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas).
14. Os indivíduos devem ter assinado um documento de consentimento informado indicando que eles entendem o propósito e os procedimentos necessários para o estudo e estão dispostos a participar do estudo.

Critério de exclusão:

1. Metástases cerebrais conhecidas (NPC localmente avançado com extensão direta ao sistema nervoso central é permissível).
2. Quimioterapia (no caso de nitrosoureas e mitomicina C dentro de 6 semanas), radioterapia, imunoterapia dentro de 4 semanas antes da administração do medicamento do estudo.
3. Pacientes recebendo tratamento imunossupressor crônico com altas doses de corticosteróides (doses finais ou baixas são aceitáveis) ou outro agente imunossupressor;
4. Pacientes com diabetes não controlado (glicemia de jejum > 2x LSN);
5. História de doença cardíaca descontrolada (angina instável, insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio nos últimos 12 meses, ritmo clinicamente significativo ou anormalidade de condução, como bloqueio cardíaco de segundo e terceiro grau, síndrome do QT longo congênito, uso obrigatório de marca-passo cardíaco). Pacientes com QTc na triagem > 450 ms.
6. Indivíduos que tomam medicamentos conhecidos por terem risco de causar prolongamento do intervalo QTc e Torsades de Pointes (grupo de risco 1, conforme indicado na página da Web: http://www.torsades.org).
7. Pacientes que precisarão de ácido valpróico para qualquer condição médica durante o estudo ou dentro de 5 dias antes do primeiro tratamento com panobinostat.
8. Pacientes com comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção do panobinostat.
9. Doentes com diarreia não resolvida de grau 2 e superior.
10. Pacientes com histórico conhecido de soropositividade para Hepatite B, C e HIV.
11. Pacientes com diátese hemorrágica ativa;
12. Indivíduos com neuropatia de Grau ≥ 2 no início do estudo.

13. Para pacientes submetidos a estudos de ressonância magnética (MRI) (incluindo DCE-MRI, BOLD-MRI e DWI-MRI) na coorte de expansão:

    1. Contra-indicações para ressonância magnética, por ex. implantes metálicos contra-indicados
    2. Pacientes com acesso venoso deficiente na fossa antecubital.