Darbepoetin Alfa chez les patients atteints de syndrome myélodysplasique anémique à risque faible ou intermédiaire-1 (SMD)
Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo sur la darbépoétine alfa pour le traitement de sujets anémiques atteints de syndrome myélodysplasique (SMD) à risque faible ou intermédiaire-1
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Cette étude consiste en une période de dépistage de 3 semaines, une période de traitement en double aveugle de 24 semaines, une période de traitement actif de 48 semaines et une période de suivi à long terme.
Une visite de fin de période de traitement (EOTP) a lieu à la semaine 25, ou 3 semaines après la dernière dose de produit expérimental (IP) pour les participants qui se retirent de l'étude. Après le début de la période de traitement actif, une visite de fin de période de traitement actif (EOATP) a lieu à la semaine 72/73, soit 3 semaines après la dernière dose de darbepoetin alfa.
Le suivi à long terme (LTFU) aura lieu toutes les 26 semaines (± 4 semaines) à partir de la visite EOATP (ou visite EOTP si le participant n'entre pas dans la période de traitement actif) et se poursuivra pendant un minimum de 3 ans à compter de la première dose de PI. Le suivi peut se faire par le biais de visites à la clinique ou de contacts téléphoniques. Les informations sur la survie du participant et sa progression vers le statut AML seront collectées pendant la LTFU.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 3
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Dresden, Allemagne, 01307
- Research Site
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Göttingen, Allemagne, 37075
- Research Site
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Hannover, Allemagne, 30625
- Research Site
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Köln, Allemagne, 50677
- Research Site
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Leipzig, Allemagne, 04103
- Research Site
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Mannheim, Allemagne, 68167
- Research Site
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Regensburg, Allemagne, 93053
- Research Site
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Rotenburg (Wümme), Allemagne, 27356
- Research Site
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Ulm, Allemagne, 89081
- Research Site
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Brugge, Belgique, 8000
- Research Site
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Bruxelles, Belgique, 1200
- Research Site
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Charleroi, Belgique, 6000
- Research Site
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Gent, Belgique, 9000
- Research Site
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Haine Saint Paul - La Louviere, Belgique, 7100
- Research Site
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Hasselt, Belgique, 3500
- Research Site
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Leuven, Belgique, 3000
- Research Site
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Liege, Belgique, 4000
- Research Site
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Ottignies, Belgique, 1340
- Research Site
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Roeselare, Belgique, 8800
- Research Site
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Sint-Niklaas, Belgique, 9100
- Research Site
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Aragón
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Zaragoza, Aragón, Espagne, 50009
- Research Site
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Castilla León
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Salamanca, Castilla León, Espagne, 37007
- Research Site
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Cataluña
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Barcelona, Cataluña, Espagne, 08003
- Research Site
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Comunidad Valenciana
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Valencia, Comunidad Valenciana, Espagne, 46026
- Research Site
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Valencia, Comunidad Valenciana, Espagne, 46010
- Research Site
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Avignon Cedex 9, France, 84902
- Research Site
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Bobigny cedex, France, 93009
- Research Site
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Caen, France, 14033
- Research Site
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Lyon, France, 69009
- Research Site
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Lyon Cédex 3, France, 69437
- Research Site
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Nantes Cedex 1, France, 44035
- Research Site
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Nice Cedex 3, France, 06202
- Research Site
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Paris, France, 75015
- Research Site
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Paris Cedex 10, France, 75475
- Research Site
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Pontoise Cedex, France, 95301
- Research Site
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Toulouse Cedex 9, France, 31059
- Research Site
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Vandoeuvre les Nancy, France, 54511
- Research Site
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Athens, Grèce, 11527
- Research Site
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Athens, Grèce, 12462
- Research Site
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Ioannina, Grèce, 45110
- Research Site
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Patra, Grèce, 26500
- Research Site
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Thessaloniki, Grèce, 57010
- Research Site
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Alessandria, Italie, 15100
- Research Site
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Bologna, Italie, 40138
- Research Site
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Genova, Italie, 16132
- Research Site
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Milano, Italie, 20122
- Research Site
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Palermo, Italie, 90146
- Research Site
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Pavia, Italie, 27100
- Research Site
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Pesaro, Italie, 61100
- Research Site
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Pisa, Italie, 56127
- Research Site
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Reggio Calabria, Italie, 89124
- Research Site
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Rionero In Vulture PZ, Italie, 85028
- Research Site
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Roma, Italie, 00161
- Research Site
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San Giovanni Rotondo FG, Italie, 71013
- Research Site
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Udine, Italie, 33100
- Research Site
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Innsbruck, L'Autriche, 6020
- Research Site
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Linz, L'Autriche, 4020
- Research Site
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Salzburg, L'Autriche, 5020
- Research Site
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Wien, L'Autriche, 1140
- Research Site
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Basel, Suisse, 4031
- Research Site
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Luzern, Suisse, 6000
- Research Site
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Muensterlingen, Suisse, 8596
- Research Site
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Zurich, Suisse, 8091
- Research Site
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Brno, Tchéquie, 625 00
- Research Site
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Hradec Kralove, Tchéquie, 500 05
- Research Site
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Olomouc, Tchéquie, 775 20
- Research Site
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Ostrava-Poruba, Tchéquie, 708 52
- Research Site
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Praha 10, Tchéquie, 100 34
- Research Site
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Praha 2, Tchéquie, 128 08
- Research Site
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Praha 2, Tchéquie, 128 20
- Research Site
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Praha 5, Tchéquie, 150 06
- Research Site
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Zlin, Tchéquie, 760 01
- Research Site
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Patients atteints de SMD à risque faible ou intermédiaire 1 selon le système international de notation pronostique (IPSS) au moment de la randomisation, tel que déterminé par une numération globulaire complète (CBC) lors du dépistage et un examen de la moelle osseuse et une analyse cytogénétique de la moelle osseuse effectués dans les 16 semaines précédant la randomisation. Le sujet ne peut pas avoir été rendu à risque faible ou intermédiaire-1 par un traitement antérieur modifiant la maladie. Les lames de moelle osseuse doivent être disponibles pour un examen centralisé à tout moment tout au long de l'étude
- Classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) de l'anémie réfractaire (AR), de l'anémie réfractaire avec sidéroblastes en anneau (RARS), des cytopénies réfractaires avec dysplasie multilignée (RCMD), des MDS non classés (MDSU), des MDS avec del(5q) isolé (syndrome 5q- ) ou anémie réfractaire avec excès de blastes-1 (AREB-1)
- Score de statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 évalué lors du dépistage
- Taux d'hémoglobine ≤ 10,0 g/dL tel qu'évalué par le laboratoire local ; échantillon obtenu dans les 7 jours précédant la randomisation (un nouveau test pendant le dépistage est acceptable)
- Saturation adéquate de la transferrine (Tsat) (≥ 15 %) et ferritine sérique (≥ 10 ng/mL) telles qu'évaluées par le laboratoire central lors du dépistage (une supplémentation et un nouveau test pendant le dépistage sont acceptables)
- Folate sérique adéquat (≥ 4,5 nmol/L [≥ 2,0 ng/mL]) ou folate érythrocytaire (≥ 317 nmol/L [≥ 140 ng/mL]) tel qu'évalué par le laboratoire local lors du dépistage (la supplémentation et un nouveau test pendant le dépistage sont acceptables )
- Vitamine B12 adéquate (≥ 148 pmol/L [≥ 200 pg/mL]) telle qu'évaluée par le laboratoire local lors du dépistage (la supplémentation et un nouveau test pendant le dépistage sont acceptables)
- 18 ans ou plus
- Le sujet ou le représentant légalement acceptable du sujet a donné son consentement éclairé -
Critère d'exclusion:
- A déjà reçu un diagnostic de MDS à risque intermédiaire 2 ou élevé selon l'IPSS
- MDS lié à la thérapie ou secondaire
- Antécédents de leucémie aiguë
- Preuve de fibrose de collagène de la moelle osseuse
- Anémie héréditaire (p. ex., hémoglobinopathie, thalassémie, défaut de la membrane des globules rouges, déficit en enzymes des globules rouges), hémorragie active, aplasie des globules rouges, anémie hémolytique
- Antécédents de tumeurs malignes autres que la peau non mélanique traitée curativement ou le carcinome in situ
- Antécédents de thrombose dans les 6 mois précédant la randomisation
- Antécédents de greffe de moelle osseuse ou de cellules souches
- Angine de poitrine non contrôlée, insuffisance cardiaque non contrôlée ou arythmie cardiaque non contrôlée, tel que déterminé par l'investigateur lors de la sélection. Sujets ayant un infarctus du myocarde connu dans les 6 mois précédant la randomisation
- Hypertension non contrôlée définie par une pression artérielle systolique ≥ 160 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg au moment du dépistage
- Infection systémique cliniquement significative ou maladie inflammatoire chronique non contrôlée (c'est-à-dire polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire) telle que déterminée par l'investigateur lors du dépistage
- Antécédents de trouble convulsif (le sujet ayant des antécédents de trouble convulsif sera éligible pour l'étude s'il n'a présenté aucune preuve d'activité convulsive dans les 5 ans suivant la randomisation et est actuellement exempt de médicaments anticonvulsivants)
- Utilisation antérieure ou en cours d'un traitement par agent stimulant l'érythropoïèse (ASE), par exemple, érythropoïétine humaine recombinante (rHuEpo), darbepoetin alfa
- Demande transfusionnelle élevée : réception d'un total de ≥ 4 unités de transfusion de globules rouges au cours de l'une des 2 périodes consécutives de 8 semaines (c'est-à-dire jours -113 à -57 ou jours -56 à 0) avant la randomisation
- A reçu une transfusion de GR dans les 14 jours précédant la randomisation
- A reçu une chimiothérapie cytotoxique pour toute indication oncologique ou prévoit de recevoir une chimiothérapie cytotoxique pendant la période de traitement en double aveugle de l'étude
- A reçu des modificateurs de la réponse biologique (p. ex., thalidomide, lénalidomide, trioxyde d'arsenic, azacitidine, décitabine) pour traiter le SMD ou prévoit de recevoir des modificateurs de la réponse biologique pendant la période de traitement en double aveugle de l'étude
- A reçu une radiothérapie myéloablative ou craniospinale ou prévoit de recevoir une radiothérapie myéloablative ou craniospinale pendant la période de traitement en double aveugle de l'étude
- A reçu un traitement par le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) dans les 30 jours précédant la randomisation ou la planification d'un traitement par G-CSF pendant la période de traitement en double aveugle de l'étude (utilisation temporaire de G-CSF pour la neutropénie avec fièvre et/ou infection est acceptable)
- Fonction rénale anormale (taux de créatinine sérique> 2 fois la limite supérieure de la plage normale respective [LSN]) telle qu'évaluée par le laboratoire central lors du dépistage
- Fonction hépatique anormale (bilirubine totale > 2 fois, alanine aminotransférase [ALT] ou aspartate aminotransférase [AST] > 3 fois LSN) telle qu'évaluée par le laboratoire central lors du dépistage. (Les sujets présentant une bilirubine anormale lors du dépistage en raison d'une maladie de Gilbert documentée sont éligibles si tous les autres critères sont remplis.)
- Taux sérique d'érythropoïétine endogène (EPO) > 500 mU/mL tel qu'évalué par le laboratoire central lors du dépistage
- Séropositivité connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou diagnostic du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA), positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B ou séropositif pour le virus de l'hépatite C
- Sujets ayant un abus actif d'éthanol, à en juger par l'investigateur
- Actuellement inscrit dans un autre dispositif expérimental ou étude de médicament, ou moins de 30 jours depuis la fin d'un autre dispositif expérimental ou étude(s) de médicament, ou recevant d'autres agents expérimentaux
- - Le sujet féminin n'est pas disposé à utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après la fin du traitement
- Le sujet féminin est enceinte ou envisage de devenir enceinte dans le mois suivant la fin du traitement
- Le sujet a une sensibilité connue à l'un des produits à administrer pendant le dosage
- Le sujet a déjà été randomisé dans cette étude
- Le sujet ne sera pas disponible pour les visites d'étude requises par le protocole, au meilleur de la connaissance du sujet et de l'investigateur
- Le sujet a tout type de trouble qui, de l'avis de l'investigateur, peut compromettre la capacité du sujet à donner son consentement éclairé écrit et/ou à se conformer à toutes les procédures d'étude requises
- Antécédents confirmés d'activité des anticorps neutralisants contre la rHuEpo ou la darbepoetin alfa
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Soins de soutien
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Darbépoétine alfa
Les participants ont reçu de la darbepoetin alfa 500 µg toutes les trois semaines (Q3W) pendant 24 semaines au cours de la période de traitement en double aveugle, et ont continué à recevoir de la darbepoetin alfa 500 µg Q3W pendant la période de traitement actif pendant 48 semaines supplémentaires.
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Administré par injection sous-cutanée toutes les 3 semaines
Autres noms:
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Comparateur placebo: Placebo
Les participants ont reçu une injection sous-cutanée de placebo toutes les 3 semaines (Q3W) pendant 24 semaines pendant la période de traitement en double aveugle.
À partir de la semaine 25, les participants ont reçu de la darbepoetin alfa 500 µg Q3W pendant la période de traitement actif pendant 48 semaines.
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Administré par injection sous-cutanée toutes les 3 semaines
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Délai |
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Pourcentage de participants ayant reçu au moins une transfusion de globules rouges (GR) pendant la période de traitement en double aveugle
Délai: Semaine 5 à Semaine 25
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Semaine 5 à Semaine 25
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Pourcentage de participants ayant obtenu une réponse érythroïde basée sur les critères du groupe de travail international (IWG) 2006 pendant la période de traitement en double aveugle
Délai: Jusqu'à 24 semaines
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La réponse érythroïde de l'International Working Group 2006 a été définie comme l'obtention d'une augmentation initiale ≥ 1,5 g/dL de l'hémoglobine par rapport au départ et le maintien d'une augmentation moyenne de ≥ 1,5 g/dL sur une période continue de 56 jours consécutifs en l'absence de transfusion de GR. Les participants sans hémoglobine collectés pendant le temps minimum requis pour observer une réponse érythroïde IWG (semaine 13) ont été considérés comme des non-répondants. |
Jusqu'à 24 semaines
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Nombre de participants avec événements indésirables
Délai: De la première dose du médicament à l'étude jusqu'à la fin de la période de traitement en double aveugle ; 24 semaines.
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La gravité de chaque événement indésirable a été classée à l'aide de l'échelle de notation CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) version 4.0, où le grade 1 = léger, le grade 2 = modéré, le grade 3 = grave, le grade 4 = menaçant le pronostic vital et le grade 5 = mort. Les événements indésirables d'intérêt prédéfinis pour la darbépoétine alfa, basés sur des données cliniques chez des patients anémiques atteints de cancer, comprenaient les catégories suivantes : hypersensibilité, insuffisance cardiaque, hypertension, tumeurs malignes, événements emboliques et thrombotiques, événements thromboemboliques veineux (TEV), troubles vasculaires du système nerveux central , et les cardiopathies ischémiques. |
De la première dose du médicament à l'étude jusqu'à la fin de la période de traitement en double aveugle ; 24 semaines.
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Nombre de participants présentant une progression de la maladie vers la leucémie myéloïde aiguë (LMA)
Délai: 24 semaines
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La transformation en AML a été évaluée conformément aux directives de l'OMS en l'absence de PI et de tout facteur de croissance hématopoïétique (2 semaines sans administration).
La confirmation de la moelle osseuse et/ou du rapport cytogénétique de l'AML était requise (cellules blastiques de la moelle osseuse ou périphériques ≥ 20 %, présence d'un changement cytogénétique pathognomique de l'AML ou preuve de critères de blaste médullaire pour l'érythroleucémie).
Un rapport de pathologie confirmant d'autres leucémies comme le chlorome (sarcome granulocytaire, sarcome myéloïde) ou la leucémie cutanée constituait également une transformation en LAM.
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24 semaines
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Nombre de participants atteints de tumeurs malignes autres que la LAM, le carcinome basocellulaire ou le carcinome épidermoïde de la peau
Délai: Jusqu'à 24 semaines
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Jusqu'à 24 semaines
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Nombre de participants ayant développé des anticorps neutralisants contre la darbepoetine alfa
Délai: Initiation et fin de la période de traitement en double aveugle (24 semaines)
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Deux tests validés ont été utilisés pour détecter la présence d'anticorps anti-darbepoetin alfa. Les échantillons ont d'abord été testés dans un test immunologique pour détecter les anticorps capables de se lier à la darbepoetin alfa. Les échantillons confirmés positifs pour les anticorps de liaison ont ensuite été testés dans un test cellulaire pour déterminer l'activité neutralisante contre la darbepoetin alfa. Si un échantillon était positif pour les anticorps de liaison et présentait une activité neutralisante au même moment, l'échantillon était défini comme positif pour les anticorps neutralisants. Le nombre de participants qui ont développé des anticorps contre la darbepoetin alfa est défini comme les participants qui étaient positifs aux anticorps neutralisants après le départ avec un résultat négatif ou aucun résultat au départ. |
Initiation et fin de la période de traitement en double aveugle (24 semaines)
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Changement par rapport à la ligne de base dans l'évaluation fonctionnelle du traitement des maladies chroniques - Fatigue (FACIT-F)
Délai: Ligne de base et semaines 13 et 25
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L'échelle FACIT-Fatigue est un questionnaire auto-administré de 13 items qui évalue à la fois les conséquences physiques et fonctionnelles de la fatigue. Chaque question est répondue sur une échelle de 5 points, où 0 signifie "pas du tout" et 4 signifie "tout à fait". Le score de l'échelle FACIT-Fatigue varie de 0 à 52, les scores les plus élevés indiquant des niveaux de fatigue plus faibles. Un changement positif par rapport au score initial indique une amélioration. L'analyse de fin de période de traitement (EOTP) inclut les dernières valeurs disponibles. |
Ligne de base et semaines 13 et 25
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Changement par rapport à la ligne de base dans l'échelle visuelle analogique (EVA) EuroQol-5D (EQ-5D)
Délai: Ligne de base et semaines 13 et 25
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L'échelle visuelle analogique (EVA) EQ-5D est une évaluation globale de l'état de santé général avec des scores allant de 0 (pire état de santé qu'un participant peut imaginer) à 100 (meilleur état de santé qu'un participant puisse imaginer). L'analyse de fin de période de traitement (EOTP) inclut les dernières valeurs disponibles. |
Ligne de base et semaines 13 et 25
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Pourcentage de participants avec une amélioration cliniquement significative de la fatigue
Délai: De base à la semaine 24
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L'échelle FACIT-Fatigue est un questionnaire auto-administré de 13 items qui évalue à la fois les conséquences physiques et fonctionnelles de la fatigue. Chaque question est répondue sur une échelle de 5 points, où 0 signifie "pas du tout" et 4 signifie "tout à fait". Le score de l'échelle FACIT-Fatigue varie de 0 à 52, les scores les plus élevés indiquant des niveaux de fatigue plus faibles. Une amélioration cliniquement significative de la fatigue est définie comme une augmentation de ≥ 3 points du score de la sous-échelle FACIT-Fatigue, de la ligne de base à l'EOTP. |
De base à la semaine 24
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Publications et liens utiles
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 20090160
- 2009-016522-14 (Numéro EudraCT)
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