Chimioprévention du cancer du sein par SOM230, un inhibiteur de l'action de l'IGF-I

Le carcinome canalaire in situ (CCIS) est un précurseur direct du cancer du sein invasif et est également un marqueur d'un risque accru de développer un cancer invasif dans le sein ipsilatéral et controlatéral. La chirurgie et la radiothérapie sont utilisées comme traitement du CCIS et un traitement ultérieur avec des anti-œstrogènes a été efficace pour réduire la survenue d'un cancer du sein invasif chez les patientes atteintes de CCIS. Malheureusement, le traitement avec des anti-œstrogènes comporte des effets secondaires et des toxicités potentiels. Les chercheurs disposent de données suggérant que l'inhibition de l'action de l'IGF-I dans le sein sera plus efficace que les anti-œstrogènes, ce qui laisse espérer qu'il pourrait être suffisamment efficace pour être utilisé seul en tant que traitement. Le pasiréotide est un analogue de la somatostatine qui empêche le développement mammaire en inhibant l'action de l'IGF-I directement dans la glande mammaire et également indirectement, sans provoquer de symptômes et de signes de ménopause. Comme les œstrogènes (E2) et la progestérone (P) nécessitent l'IGF-I pour agir, une partie de l'effet inhibiteur du pasiréotide concerne la prévention de l'action des œstrogènes. Les enquêteurs disposent de données indiquant que l'IGF-I a également des actions directes sur le sein qui sont indépendantes des hormones stéroïdes. Un exemple est que l'IGF-I a un effet stimulant direct sur le développement mammaire en l'absence d'E2. De plus, l'IGF-I a des effets sur les lignées cellulaires tumorales ER-négatives qui peuvent être inversés par l'inhibition de l'IGF-I. Si le pasiréotide inhibait à la fois les effets liés à E2 et non liés à E2 de l'IGF-I, il serait probablement plus efficace que les anti-œstrogènes. Des données préliminaires chez le rat montrent que le pasiréotide, au minimum, peut entièrement remplacer le tamoxifène. Pour déterminer si le pasiréotide avait des activités chez les femmes à haut risque de cancer du sein, similaires à celles observées chez les rats, les chercheurs ont reçu une subvention DOD Synergistic Idea. Ces données devraient être communiquées prochainement.

Les chercheurs prévoient d'étendre ces travaux pour déterminer en principe si le pasiréotide a le potentiel de traiter le CCIS. Les chercheurs prévoient de traiter 24 femmes atteintes de tumeurs CCIS ER-positives de bas grade (8), de grade intermédiaire (8) et de haut grade (8). Les chercheurs évalueront son effet sur l'apoptose, la prolifération cellulaire, l'angiogenèse, l'ER et la RP et la phosphorylation de l'IGF-IR et de l'IRS-1 avant et après 20 jours de traitement au pasiréotide dans les échantillons de biopsie au trocart par rapport aux échantillons d'excision chirurgicale. Ces paramètres seront mesurés par immunohistochimie spécifique. Simultanément, les chercheurs détermineront si l'inhibition de l'IGF-I réduira l'angiogenèse dans le CCIS en utilisant l'IRM à contraste dynamique (DCE-MRI) à 3,0 Tesla, en plus de la mammographie. Cette technique d'IRM est capable de détecter les modifications précoces de la néo-angiogenèse associées aux cancers du sein invasifs et au CCIS. Le pasiréotide devrait théoriquement inhiber l'angiogenèse chez ces femmes, comme il le fait chez la souris. Le DCE-MRI peut également montrer des changements dans le volume tumoral, les caractéristiques morphologiques et cinétiques. L'imagerie servira de mesure supplémentaire pour surveiller la réponse au traitement. Les résultats seront corrélés avec la pathologie et les paramètres immunohistochimiques.

Dans nos travaux précédents, les chercheurs ont noté qu'il y avait une augmentation de la glycémie peu de temps après le début du pasiréotide, mais les travaux d'autres ont indiqué que cet effet secondaire ne dure que plusieurs semaines. Les chercheurs ont découvert que les niveaux d'insuline supprimés (en raison de l'effet du pasiréotide sur les cellules β) commençaient à augmenter au jour 10 du traitement. Ainsi, l'allongement de la durée de traitement de 10 à 20 jours avec un suivi quotidien des patients permettra de s'assurer que l'élévation précoce de la glycémie associée au pasiréotide n'est que temporaire. Un autre effet secondaire est la réduction des taux circulants d'IGF-I. Théoriquement, cela pourrait entraîner des changements corporels associés à un déficit en hormone de croissance (GHD). Bien que le tamoxifène et le raloxifène réduisent également l'IGF-I sérique et que les femmes qui en prennent ne se plaignent généralement pas de symptômes de GHD, il s'agit d'un problème qui doit être étudié plus avant. Cependant, si le pasiréotide s'avère efficace dans le traitement du CCIS, le bénéfice l'emporterait probablement sur le risque.