通过 IGF-I 作用抑制剂 SOM230 进行乳腺癌化学预防

导管原位癌 (DCIS) 是浸润性乳腺癌的直接前兆，也是同侧和对侧乳房发生浸润性癌症机会增加的标志。 手术和放疗被用作 DCIS 的治疗方法，随后的抗雌激素治疗可有效减少 DCIS 患者浸润性乳腺癌的发生。 不幸的是，抗雌激素治疗具有潜在的副作用和毒性。 研究人员有数据表明，抑制 IGF-I 在乳房中的作用比抗雌激素更有效，这增加了人们对它可能足以单独作为一种治疗方法有效的希望。 帕瑞肽是一种生长抑素类似物，可通过直接或间接抑制 IGF-I 在乳腺中的作用来防止乳腺发育，而不会引起更年期症状和体征。 由于雌激素 (E2) 和孕激素 (P) 都需要 IGF-I 才能发挥作用，因此帕瑞肽的部分抑制作用在于阻止雌激素作用。 研究人员的数据表明，IGF-I 对乳房也有独立于类固醇激素的直接作用。 一个例子是 IGF-I 在没有 E2 的情况下对乳腺发育有直接的刺激作用。 此外，IGF-I 对 ER 阴性肿瘤细胞系有影响，可通过 IGF-I 抑制来逆转。 如果帕瑞肽抑制 IGF-I 的 E2 相关和 E2 无关效应，它可能比抗雌激素药物更有效。 大鼠的初步数据表明，帕瑞肽至少可以完全替代他莫昔芬。 为了确定帕瑞肽是否对乳腺癌高危女性有活性，类似于在大鼠中观察到的活性，研究人员获得了 DOD Synergistic Idea 资助。 预计这些数据将很快公布。

研究人员计划扩大这项工作，以确定帕瑞肽是否具有治疗 DCIS 的潜力。 研究人员计划治疗 24 名患有低级别 (8)、中级别 (8) 和高级 (8) ER 阳性 DCIS 肿瘤的女性。 研究人员将在核心活检与手术切除标本中评估帕瑞肽治疗 20 天前后其对细胞凋亡、细胞增殖、血管生成、ER 和 PR 以及 IGF-IR 和 IRS-1 磷酸化的影响。 这些终点将通过特定的免疫组织化学来测量。同时，研究人员将确定 IGF-I 抑制是否会减少 DCIS 中的血管生成，除了乳房 X 线照相术外，还使用 ​​3.0 特斯拉的动态对比增强 MRI (DCE-MRI)。 这种 MRI 技术能够检测与浸润性乳腺癌和 DCIS 相关的新血管生成的早期变化。 Pasireotide 理论上应该抑制这些女性的血管生成，就像它在小鼠身上所做的那样。 DCE-MRI 还可以显示肿瘤体积、形态学和动力学特征的变化。 成像将作为监测对治疗反应的附加措施。 结果将与病理学和免疫组织化学终点相关联。

在我们之前的工作中，研究人员注意到在开始使用帕瑞肽后早期血糖升高，但其他人的工作表明这种副作用仅持续数周。 研究人员发现，受抑制的胰岛素水平（由于帕瑞肽对 β 细胞的作用）在治疗的第 10 天开始上升。 因此，通过对患者进行每日监测，将治疗期从 10 天延长至 20 天，将使我们能够确定与帕瑞肽相关的早期血糖升高只是暂时的。 另一个副作用是 IGF-I 的循环水平降低。 从理论上讲，这可能会导致与生长激素缺乏症 (GHD) 相关的身体变化。 虽然他莫昔芬和雷洛昔芬也能降低血清 IGF-I，服用它的女性通常不会抱怨 GHD 症状，但这是一个必须进一步研究的问题。 然而，如果发现帕瑞肽对治疗 DCIS 有效，那么获益可能会超过风险。