Breast Cancer Chemoprevention af SOM230, en IGF-I Action Inhibitor

Ductal carcinoma in situ (DCIS) er en direkte forløber for invasiv brystkræft og er også en markør for en øget chance for at udvikle invasiv cancer i det ipsilaterale og kontralaterale bryst. Kirurgi og strålebehandling bruges som behandling for DCIS, og efterfølgende behandling med antiøstrogener har været effektiv til at reducere forekomsten af ​​invasiv brystkræft hos DCIS-patienter. Desværre medfører behandling med antiøstrogener potentielle bivirkninger og toksiciteter. Efterforskerne har data, der tyder på, at hæmning af IGF-I-virkningen i brystet vil være mere effektiv end antiøstrogener, hvilket vækker håb om, at det kan være effektivt nok til at stå alene som en behandling. Pasireotid er en somatostatinanalog, der forhindrer brystudvikling ved at hæmme IGF-I-virkningen direkte i mælkekirtlen og også indirekte uden at forårsage menopausale symptomer og tegn. Da både østrogen (E2) og progesteron (P) kræver IGF-I for at virke, er en del af den hæmmende virkning af pasireotid på forebyggelse af østrogenvirkning. Efterforskerne har data, der indikerer, at IGF-I også har direkte virkninger på brystet, som er uafhængige af steroidhormoner. Et eksempel er, at IGF-I har en direkte stimulerende effekt på brystudvikling i fravær af E2. Derudover har IGF-I virkninger på ER-negative tumorcellelinjer, der kan vendes ved IGF-I-hæmning. Hvis pasireotid hæmmede både E2-relaterede og E2-urelaterede virkninger af IGF-I, ville det sandsynligvis være mere effektivt end antiøstrogener. Foreløbige data fra rotter viser, at pasireotid som minimum fuldstændigt kan erstatte tamoxifen. For at afgøre, om pasireotid havde aktiviteter hos kvinder med høj risiko for brystkræft, svarende til dem, der blev observeret hos rotter, blev efterforskerne tildelt en DOD Synergistic Idea-bevilling. Disse data forventes at blive rapporteret snart.

Efterforskerne planlægger at udvide dette arbejde for i princippet at afgøre, om pasireotid har potentialet til at behandle DCIS. Efterforskerne planlægger at behandle 24 kvinder med lavgradig (8), mellemgrad (8) og højgradig (8) ER-positive DCIS-tumorer. Efterforskerne vil vurdere dets effekt på apoptose, celleproliferation, angiogenese, ER og PR og phosphorylering af IGF-IR og IRS-1 før og efter 20 dages behandling med pasireotid i kernebiopsi vs. kirurgiske excisionsprøver. Disse endepunkter vil blive målt ved specifik immunhistokemi. Samtidig vil efterforskerne afgøre, om IGF-I-hæmning vil reducere angiogenese i DCIS ved hjælp af dynamisk kontrastforstærket MRI (DCE-MRI) ved 3,0 Tesla, foruden mammografi. Denne MR-teknik er i stand til at opdage tidlige ændringer af neo-angiogenese forbundet med invasive brystkræftformer og DCIS. Pasireotid skulle teoretisk hæmme angiogenese hos disse kvinder, som det gør hos mus. DCE-MRI kan også vise ændringer i tumorvolumen, morfologiske og kinetiske egenskaber. Billeddiagnostik vil tjene som en yderligere foranstaltning til at overvåge respons på behandlingen. Resultater vil blive korreleret med patologi og immunhistokemiske endepunkter.

I vores tidligere arbejde bemærkede efterforskerne, at der var en stigning i blodsukkeret tidligt efter start af pasireotid, men andres arbejde har vist, at denne bivirkning kun varer adskillige uger. Forskerne fandt, at undertrykte niveauer af insulin (på grund af pasireotid-effekt på β-celler) begyndte at stige på dag 10 af behandlingen. Derfor vil en forlængelse af behandlingsperioden fra 10 til 20 dage med daglig monitorering af patienter gøre os i stand til at sikre os, at den tidlige forhøjede glukose forbundet med pasireotid kun er midlertidig. En anden bivirkning er reduktion i cirkulerende niveauer af IGF-I. Teoretisk set kan dette føre til kropsændringer forbundet med væksthormonmangel (GHD). Selvom tamoxifen og raloxifen også sænker serum IGF-I, og kvinder, der tager det, normalt ikke klager over symptomer på GHD, er dette et problem, der skal undersøges nærmere. Men hvis pasireotid viser sig at være effektivt til behandling af DCIS, vil fordelene sandsynligvis opveje risikoen.