Химиопрофилактика рака молочной железы с помощью SOM230, ингибитора действия IGF-I

Протоковая карцинома in situ (DCIS) является прямым предшественником инвазивного рака молочной железы, а также маркером повышенной вероятности развития инвазивного рака в ипсилатеральной и контралатеральной груди. Хирургия и лучевая терапия используются для лечения DCIS, а последующее лечение антиэстрогенами эффективно снижает частоту возникновения инвазивного рака молочной железы у пациентов с DCIS. К сожалению, лечение антиэстрогенами сопряжено с потенциальными побочными эффектами и токсичностью. У исследователей есть данные, позволяющие предположить, что ингибирование действия ИФР-1 в молочной железе будет более эффективным, чем антиэстрогены, что дает надежду на то, что оно может быть достаточно эффективным, чтобы быть самостоятельным лечением. Пасиреотид является аналогом соматостатина, который предотвращает развитие молочных желез путем ингибирования действия IGF-I непосредственно в молочной железе, а также опосредованно, не вызывая симптомов и признаков менопаузы. Поскольку и эстрогену (E2), и прогестерону (P) для своего действия требуется IGF-I, часть ингибирующего эффекта пасиреотида заключается в предотвращении действия эстрогена. У исследователей есть данные, указывающие на то, что IGF-I также оказывает прямое действие на грудь, независимое от стероидных гормонов. Одним из примеров является то, что IGF-I оказывает прямое стимулирующее действие на развитие молочных желез в отсутствие E2. Кроме того, IGF-I оказывает влияние на ER-отрицательные опухолевые клеточные линии, которые можно устранить путем ингибирования IGF-I. Если бы пасиреотид ингибировал как связанные с E2, так и не связанные с E2 эффекты IGF-I, он, вероятно, был бы более эффективным, чем антиэстрогены. Предварительные данные на крысах показывают, что пасиреотид, как минимум, может полностью заменить тамоксифен. Чтобы определить, оказывает ли пасиреотид действие на женщин с высоким риском рака молочной железы, подобное наблюдаемому у крыс, исследователи были награждены грантом DOD Synergistic Idea. Ожидается, что эти данные будут представлены в ближайшее время.

Исследователи планируют расширить эту работу, чтобы в принципе определить, может ли пасиреотид лечить DCIS. Исследователи планируют лечить 24 женщины с опухолями DCIS низкой степени (8), средней степени (8) и высокой степени (8). Исследователи оценят его влияние на апоптоз, пролиферацию клеток, ангиогенез, ER и PR и фосфорилирование IGF-IR и IRS-1 до и после 20 дней лечения пасиреотидом в толстой биопсии по сравнению с образцами хирургического иссечения. Эти конечные точки будут измеряться с помощью специфической иммуногистохимии. Одновременно исследователи определят, будет ли ингибирование IGF-I снижать ангиогенез при DCIS, используя МРТ с динамическим контрастным усилением (DCE-MRI) при 3,0 Тесла в дополнение к маммографии. Этот метод МРТ способен обнаруживать ранние изменения неоангиогенеза, связанные с инвазивным раком молочной железы и DCIS. Пасиреотид теоретически должен ингибировать ангиогенез у этих женщин, как и у мышей. DCE-MRI может также показать изменения в объеме опухоли, морфологических и кинетических особенностях. Визуализация будет служить дополнительной мерой для контроля реакции на лечение. Результаты будут коррелировать с патологией и иммуногистохимическими конечными точками.

В нашей предыдущей работе исследователи отметили повышение уровня глюкозы в крови вскоре после начала приема пасиреотида, но в других работах указано, что этот побочный эффект длится всего несколько недель. Исследователи обнаружили, что подавленный уровень инсулина (из-за действия пасиреотида на β-клетки) начал повышаться к 10-му дню лечения. Таким образом, продление периода лечения с 10 до 20 дней при ежедневном наблюдении за пациентами позволит нам убедиться, что раннее повышение уровня глюкозы, связанное с пасиреотидом, носит временный характер. Другим побочным эффектом является снижение циркулирующих уровней IGF-I. Теоретически это может привести к изменениям в организме, связанным с дефицитом гормона роста (ДГР). Хотя тамоксифен и ралоксифен также снижают IGF-I в сыворотке, и женщины, принимающие их, обычно не жалуются на симптомы ДГР, этот вопрос требует дальнейшего изучения. Однако, если окажется, что пасиреотид эффективен при лечении DCIS, польза, вероятно, перевесит риск.