Brustkrebs-Chemoprävention durch SOM230, einen IGF-I-Aktionsinhibitor

Duktales Carcinoma in situ (DCIS) ist ein direkter Vorläufer von invasivem Brustkrebs und ist auch ein Marker für eine erhöhte Wahrscheinlichkeit, invasiven Krebs in der ipsilateralen und kontralateralen Brust zu entwickeln. Chirurgie und Strahlentherapie werden zur Behandlung von DCIS eingesetzt, und die anschließende Behandlung mit Antiöstrogenen hat sich als wirksam erwiesen, um das Auftreten von invasivem Brustkrebs bei DCIS-Patienten zu reduzieren. Leider bringt die Behandlung mit Antiöstrogenen potenzielle Nebenwirkungen und Toxizitäten mit sich. Die Forscher haben Daten, die darauf hindeuten, dass die Hemmung der IGF-I-Wirkung in der Brust wirksamer sein wird als Antiöstrogene, was Hoffnungen weckt, dass es wirksam genug sein könnte, um als alleinige Behandlung zu dienen. Pasireotid ist ein Somatostatin-Analogon, das die Entwicklung der Brust verhindert, indem es die Wirkung von IGF-I direkt in der Brustdrüse und auch indirekt hemmt, ohne menopausale Symptome und Anzeichen zu verursachen. Da sowohl Östrogen (E2) als auch Progesteron (P) IGF-I benötigen, um zu wirken, liegt ein Teil der Hemmwirkung von Pasireotid in der Verhinderung der Östrogenwirkung. Den Forschern liegen Daten vor, die darauf hindeuten, dass IGF-I auch direkte Wirkungen auf die Brust hat, die unabhängig von Steroidhormonen sind. Ein Beispiel ist, dass IGF-I in Abwesenheit von E2 eine direkte stimulierende Wirkung auf die Brustentwicklung hat. Zusätzlich hat IGF-I Wirkungen auf ER-negative Tumorzelllinien, die durch IGF-I-Hemmung rückgängig gemacht werden können. Wenn Pasireotid sowohl E2-bezogene als auch E2-unabhängige Wirkungen von IGF-I hemmen würde, wäre es wahrscheinlich wirksamer als Antiöstrogene. Vorläufige Daten bei Ratten zeigen, dass zumindest Pasireotid Tamoxifen vollständig ersetzen kann. Um festzustellen, ob Pasireotid bei Frauen mit hohem Brustkrebsrisiko ähnlich wie bei Ratten wirkt, erhielten die Forscher einen DOD-Synergistic-Idee-Zuschuss. Es wird erwartet, dass diese Daten bald gemeldet werden.

Die Forscher planen, diese Arbeit auszuweiten, um im Prinzip festzustellen, ob Pasireotid das Potenzial hat, DCIS zu behandeln. Die Forscher planen die Behandlung von 24 Frauen mit niedriggradigen (8), mittelgradigen (8) und hochgradigen (8) ER-positiven DCIS-Tumoren. Die Forscher werden seine Wirkung auf Apoptose, Zellproliferation, Angiogenese, ER und PR und Phosphorylierung von IGF-IR und IRS-1 vor und nach einer 20-tägigen Behandlung mit Pasireotid in Stanzbiopsieproben im Vergleich zu chirurgischen Exzisionsproben bewerten. Diese Endpunkte werden durch spezifische Immunhistochemie gemessen. Gleichzeitig werden die Prüfärzte feststellen, ob die IGF-I-Hemmung die Angiogenese bei DCIS reduziert, indem sie zusätzlich zur Mammographie dynamische kontrastverstärkte MRT (DCE-MRI) bei 3,0 Tesla verwenden. Diese MRT-Technik ist in der Lage, frühe Veränderungen der Neo-Angiogenese im Zusammenhang mit invasivem Brustkrebs und DCIS zu erkennen. Pasireotid sollte theoretisch bei diesen Frauen die Angiogenese hemmen, so wie es dies bei Mäusen tut. Das DCE-MRT kann auch Veränderungen des Tumorvolumens, der morphologischen und kinetischen Merkmale zeigen. Die Bildgebung dient als zusätzliche Maßnahme zur Überwachung des Ansprechens auf die Behandlung. Die Ergebnisse werden mit pathologischen und immunhistochemischen Endpunkten korreliert.

In unserer früheren Arbeit stellten die Forscher fest, dass es früh nach Beginn der Behandlung mit Pasireotid zu einem Anstieg des Blutzuckerspiegels kam, aber die Arbeit anderer hat gezeigt, dass diese Nebenwirkung nur einige Wochen anhält. Die Forscher fanden heraus, dass die unterdrückten Insulinspiegel (aufgrund der Wirkung von Pasireotid auf β-Zellen) am 10. Tag der Behandlung anzusteigen begannen. Daher können wir durch die Verlängerung der Behandlungsdauer von 10 auf 20 Tage mit täglicher Überwachung der Patienten sicherstellen, dass die mit Pasireotid verbundene frühe Erhöhung des Glukosespiegels nur vorübergehend ist. Eine weitere Nebenwirkung ist die Verringerung der zirkulierenden IGF-I-Spiegel. Theoretisch könnte dies zu Körperveränderungen führen, die mit einem Wachstumshormonmangel (GHD) einhergehen. Obwohl Tamoxifen und Raloxifen auch den Serum-IGF-I senken und Frauen, die es einnehmen, normalerweise nicht über GHD-Symptome klagen, ist dies ein Problem, das weiter untersucht werden muss. Sollte sich jedoch herausstellen, dass Pasireotid bei der Behandlung von DCIS wirksam ist, würde der Nutzen wahrscheinlich das Risiko überwiegen.