Chemoprevence rakoviny prsu od SOM230, inhibitoru působení IGF-I

Duktální karcinom in situ (DCIS) je přímým prekurzorem invazivního karcinomu prsu a je také markerem zvýšené šance na rozvoj invazivního karcinomu v ipsilaterálním a kontralaterálním prsu. Chirurgie a radioterapie se používají jako léčba DCIS a následná léčba antiestrogeny byla účinná při snižování výskytu invazivního karcinomu prsu u pacientek s DCIS. Bohužel léčba antiestrogeny s sebou nese potenciální vedlejší účinky a toxicitu. Vyšetřovatelé mají údaje, které naznačují, že inhibice působení IGF-I v prsu bude účinnější než antiestrogeny, což vzbuzuje naděje, že by mohlo být dostatečně účinné, aby jako léčba fungovalo samostatně. Pasireotid je analog somatostatinu, který zabraňuje vývoji mléčné žlázy inhibicí působení IGF-I přímo v mléčné žláze a také nepřímo, aniž by způsoboval symptomy a příznaky menopauzy. Protože estrogen (E2) i progesteron (P) vyžadují ke svému působení IGF-I, část inhibičního účinku pasireotidu spočívá v prevenci účinku estrogenu. Vyšetřovatelé mají údaje, které naznačují, že IGF-I má také přímé účinky na prsa, které jsou nezávislé na steroidních hormonech. Jedním příkladem je, že IGF-I má přímý stimulační účinek na vývoj mléčné žlázy v nepřítomnosti E2. Kromě toho má IGF-I účinky na ER-negativní nádorové buněčné linie, které lze zvrátit inhibicí IGF-I. Pokud by pasireotid inhiboval účinky IGF-I související s E2 i nesouvisející s E2, byl by pravděpodobně účinnější než antiestrogeny. Předběžné údaje u potkanů ​​ukazují, že pasireotid může minimálně zcela nahradit tamoxifen. Aby se zjistilo, zda pasireotid měl aktivity u žen s vysokým rizikem rakoviny prsu, podobné těm, které byly pozorovány u potkanů, výzkumníci získali grant DOD Synergistic Idea. Očekává se, že tato data budou brzy oznámena.

Výzkumníci plánují rozšířit tuto práci, aby v zásadě určili, zda má pasireotid potenciál léčit DCIS. Výzkumníci plánují léčbu 24 žen s ER pozitivními DCIS tumory nízkého (8), středního (8) a vysokého (8) stupně. Vyšetřovatelé posoudí jeho účinek na apoptózu, buněčnou proliferaci, angiogenezi, ER a PR a fosforylaci IGF-IR a IRS-1 před a po 20 dnech léčby pasireotidem v jádrové biopsii vs. vzorky z chirurgické excize. Tyto koncové body budou měřeny specifickou imunohistochemií. Současně vyšetřovatelé určí, zda inhibice IGF-I sníží angiogenezi v DCIS pomocí dynamické kontrastní MRI (DCE-MRI) při 3,0 Tesla, navíc k mamografii. Tato MRI technika je schopna detekovat časné změny neoangiogeneze spojené s invazivními karcinomy prsu a DCIS. Pasireotid by měl teoreticky inhibovat angiogenezi u těchto žen, jako je tomu u myší. DCE-MRI může také vykazovat změny v objemu nádoru, morfologických a kinetických vlastnostech. Zobrazování bude sloužit jako další opatření ke sledování odpovědi na léčbu. Výsledky budou korelovány s patologií a imunohistochemickými endpointy.

V naší předchozí práci výzkumníci zaznamenali, že došlo ke zvýšení hladiny glukózy v krvi brzy po zahájení pasireotidu, ale práce jiných ukázaly, že tento vedlejší účinek trvá pouze několik týdnů. Výzkumníci zjistili, že suprimované hladiny inzulinu (v důsledku pasireotidového účinku na β buňky) začaly stoupat do 10. dne léčby. Prodloužení léčebného období z 10 na 20 dní s denním sledováním pacientů nám tedy umožní zajistit, že časná zvýšená hladina glukózy spojená s pasireotidem je pouze dočasná. Dalším vedlejším účinkem je snížení cirkulujících hladin IGF-I. Teoreticky by to mohlo vést k tělesným změnám spojeným s nedostatkem růstového hormonu (GHD). Ačkoli tamoxifen a raloxifen také snižují IGF-I v séru a ženy, které je užívají, si obvykle nestěžují na příznaky GHD, je to problém, který je třeba dále prozkoumat. Pokud se však zjistí, že pasireotid je účinný při léčbě DCIS, přínos by pravděpodobně převýšil riziko.