Chemopreventie bij borstkanker door SOM230, een IGF-I-actieremmer

Ductaal carcinoom in situ (DCIS) is een directe voorloper van invasieve borstkanker en is ook een marker van een verhoogde kans op het ontwikkelen van invasieve kanker in de ipsilaterale en contralaterale borst. Chirurgie en radiotherapie worden gebruikt als behandeling voor DCIS en daaropvolgende behandeling met anti-oestrogenen is effectief geweest bij het verminderen van het optreden van invasieve borstkanker bij DCIS-patiënten. Helaas brengt behandeling met anti-oestrogenen mogelijke bijwerkingen en toxiciteiten met zich mee. De onderzoekers beschikken over gegevens die suggereren dat remming van de IGF-I-werking in de borst effectiever zal zijn dan anti-oestrogenen, waardoor de hoop wordt gewekt dat het effectief genoeg is om op zichzelf te staan ​​als behandeling. Pasireotide is een somatostatine-analoog die de ontwikkeling van borstklieren voorkomt door de werking van IGF-I direct in de borstklier te remmen en ook indirect, zonder symptomen en tekenen van de menopauze te veroorzaken. Aangezien zowel oestrogeen (E2) als progesteron (P) IGF-I nodig hebben om te werken, is een deel van het remmende effect van pasireotide het voorkomen van oestrogeenwerking. De onderzoekers beschikken over gegevens die aangeven dat IGF-I ook directe werkingen op de borst heeft die onafhankelijk zijn van steroïde hormonen. Een voorbeeld is dat IGF-I een direct stimulerend effect heeft op de borstontwikkeling bij afwezigheid van E2. Bovendien heeft IGF-I effecten op ER-negatieve tumorcellijnen die kunnen worden omgekeerd door IGF-I-remming. Als pasireotide zowel E2-gerelateerde als E2-niet-gerelateerde effecten van IGF-I zou remmen, zou het waarschijnlijk effectiever zijn dan anti-oestrogenen. Voorlopige gegevens bij ratten tonen aan dat pasireotide op zijn minst tamoxifen volledig kan vervangen. Om te bepalen of pasireotide activiteiten had bij vrouwen met een hoog risico op borstkanker, vergelijkbaar met die waargenomen bij ratten, kregen de onderzoekers een DOD Synergistic Idea-beurs. Die gegevens zullen naar verwachting binnenkort worden gerapporteerd.

De onderzoekers zijn van plan dit werk uit te breiden om in principe vast te stellen of pasireotide het potentieel heeft om DCIS te behandelen. De onderzoekers zijn van plan om 24 vrouwen te behandelen, met laaggradige (8), intermediaire (8) en hooggradige (8) ER-positieve DCIS-tumoren. De onderzoekers zullen het effect ervan op apoptose, celproliferatie, angiogenese, ER en PR en fosforylering van IGF-IR en IRS-1 beoordelen voor en na 20 dagen behandeling met pasireotide in kernbiopten vs. chirurgische excisiemonsters. Deze eindpunten zullen worden gemeten door middel van specifieke immunohistochemie. Tegelijkertijd zullen de onderzoekers bepalen of IGF-I-remming angiogenese in DCIS zal verminderen met behulp van dynamische contrastversterkte MRI (DCE-MRI) bij 3,0 Tesla, naast mammografie. Deze MRI-techniek is in staat om vroege veranderingen van neo-angiogenese geassocieerd met invasieve borstkanker en DCIS te detecteren. Pasireotide zou in theorie de angiogenese bij deze vrouwen moeten remmen, net als bij muizen. De DCE-MRI kan ook veranderingen in tumorvolume, morfologische en kinetische kenmerken laten zien. Beeldvorming zal dienen als een aanvullende maatregel om de respons op de behandeling te volgen. Resultaten zullen worden gecorreleerd met pathologie en immunohistochemische eindpunten.

In ons eerdere werk merkten de onderzoekers op dat er vroeg na het starten van pasireotide een toename van de bloedglucose was, maar het werk van anderen heeft aangetoond dat deze bijwerking slechts enkele weken aanhoudt. De onderzoekers ontdekten dat onderdrukte niveaus van insuline (vanwege het pasireotide-effect op β-cellen) begonnen te stijgen op dag 10 van de behandeling. Door de behandelingsperiode te verlengen van 10 naar 20 dagen met dagelijkse controle van de patiënten kunnen we er dus zeker van zijn dat de vroeg verhoogde glucosespiegel die gepaard gaat met pasireotide slechts tijdelijk is. Een ander neveneffect is een vermindering van de circulerende niveaus van IGF-I. Theoretisch zou dit kunnen leiden tot veranderingen in het lichaam die verband houden met groeihormoondeficiëntie (GHD). Hoewel tamoxifen en raloxifeen ook serum IGF-I verlagen, en vrouwen die het gebruiken meestal niet klagen over symptomen van GHD, is dit een kwestie die verder moet worden onderzocht. Als pasireotide echter effectief blijkt te zijn bij de behandeling van DCIS, zullen de voordelen waarschijnlijk opwegen tegen het risico.