Bröstcancer Chemoprevention av SOM230, en IGF-I Action Inhibitor

Ductal carcinoma in situ (DCIS) är en direkt föregångare till invasiv bröstcancer och är också en markör för en ökad chans att utveckla invasiv cancer i det ipsilaterala och kontralaterala bröstet. Kirurgi och strålbehandling används som behandling för DCIS och efterföljande behandling med antiöstrogener har varit effektiv för att minska förekomsten av invasiv bröstcancer hos DCIS-patienter. Tyvärr medför behandling med antiöstrogener potentiella biverkningar och toxiciteter. Utredarna har data som tyder på att hämning av IGF-I-verkan i bröstet kommer att vara effektivare än antiöstrogener, vilket väcker hopp om att det kan vara tillräckligt effektivt för att stå ensam som behandling. Pasireotid är en somatostatinanalog som förhindrar bröstutveckling genom att hämma IGF-I-verkan direkt i bröstkörteln och även indirekt, utan att orsaka menopausala symtom och tecken. Eftersom både östrogen (E2) och progesteron (P) kräver IGF-I för att verka, är en del av den hämmande effekten av pasireotid på att förhindra östrogenverkan. Utredarna har data som tyder på att IGF-I också har direkta effekter på bröstet som är oberoende av steroidhormoner. Ett exempel är att IGF-I har en direkt stimulerande effekt på bröstutvecklingen i frånvaro av E2. Dessutom har IGF-I effekter på ER-negativa tumörcellinjer som kan vändas genom IGF-I-hämning. Om pasireotid hämmade både E2-relaterade och E2-orelaterade effekter av IGF-I skulle det sannolikt vara mer effektivt än antiöstrogener. Preliminära data från råttor visar att pasireotid, åtminstone, helt kan ersätta tamoxifen. För att avgöra om pasireotid hade aktiviteter hos kvinnor med hög risk för bröstcancer, liknande de som observerats hos råttor, tilldelades utredarna ett DOD Synergistic Idea-bidrag. Dessa uppgifter förväntas rapporteras inom kort.

Utredarna planerar att utöka detta arbete för att i princip fastställa om pasireotid har potential att behandla DCIS. Utredarna planerar att behandla 24 kvinnor, med låggradiga (8), medelgradiga (8) och höggradiga (8) ER-positiva DCIS-tumörer. Utredarna kommer att bedöma dess effekt på apoptos, cellproliferation, angiogenes, ER och PR och fosforylering av IGF-IR och IRS-1 före och efter 20 dagars behandling med pasireotid i kärnbiopsi vs. kirurgiska excisionsprover. Dessa effektmått kommer att mätas med specifik immunhistokemi. Samtidigt kommer utredarna att avgöra om IGF-I-hämning kommer att minska angiogenes i DCIS med hjälp av dynamisk kontrastförstärkt MRI (DCE-MRI) vid 3,0 Tesla, förutom mammografi. Denna MRT-teknik kan upptäcka tidiga förändringar av neo-angiogenes associerad med invasiva bröstcancer och DCIS. Pasireotid bör teoretiskt hämma angiogenes hos dessa kvinnor, som det gör hos möss. DCE-MRI kan också visa förändringar i tumörvolym, morfologiska och kinetiska egenskaper. Avbildning kommer att fungera som en ytterligare åtgärd för att övervaka svaret på behandlingen. Resultaten kommer att korreleras med patologi och immunhistokemiska effektmått.

I vårt tidigare arbete noterade utredarna att det fanns en ökning av blodsockret tidigt efter start av pasireotid, men andras arbete har visat att denna biverkning bara varar i flera veckor. Forskarna fann att undertryckta nivåer av insulin (på grund av pasireotideffekt på β-celler) började stiga på dag 10 av behandlingen. Därför kommer en förlängning av behandlingsperioden från 10 till 20 dagar med daglig övervakning av patienter att göra det möjligt för oss att försäkra oss om att den tidiga förhöjda glukosen i samband med pasireotid endast är tillfällig. En annan bieffekt är minskning av cirkulerande nivåer av IGF-I. Teoretiskt kan detta leda till kroppsförändringar i samband med tillväxthormonbrist (GHD). Även om tamoxifen och raloxifen också sänker serum IGF-I, och kvinnor som tar det vanligtvis inte klagar på symtom på GHD, är detta en fråga som måste utredas ytterligare. Men om pasireotid visar sig vara effektiv vid behandling av DCIS, skulle fördelen sannolikt överväga risken.