Kjemoprevensjon av brystkreft av SOM230, en IGF-I Action Inhibitor

Duktalt karsinom in situ (DCIS) er en direkte forløper for invasiv brystkreft og er også en markør for økt sjanse for å utvikle invasiv kreft i det ipsilaterale og kontralaterale brystet. Kirurgi og strålebehandling brukes som behandling for DCIS og påfølgende behandling med antiøstrogener har vært effektiv for å redusere forekomsten av invasiv brystkreft hos DCIS-pasienter. Dessverre har behandling med antiøstrogener potensielle bivirkninger og toksisiteter. Etterforskerne har data som tyder på at hemming av IGF-I-virkningen i brystet vil være mer effektiv enn antiøstrogener, noe som vekker håp om at det kan være effektivt nok til å stå alene som behandling. Pasireotid er en somatostatinanalog som forhindrer brystutvikling ved å hemme IGF-I-virkningen direkte i brystkjertelen og også indirekte, uten å forårsake menopausale symptomer og tegn. Siden både østrogen (E2) og progesteron (P) krever IGF-I for å virke, er en del av den hemmende effekten av pasireotid på forebygging av østrogenvirkning. Etterforskerne har data som indikerer at IGF-I også har direkte virkninger på brystet som er uavhengige av steroidhormoner. Et eksempel er at IGF-I har en direkte stimulerende effekt på brystutviklingen i fravær av E2. I tillegg har IGF-I effekter på ER-negative tumorcellelinjer som kan reverseres ved IGF-I-hemming. Hvis pasireotid hemmet både E2-relaterte og E2-urelaterte effekter av IGF-I, ville det sannsynligvis være mer effektivt enn antiøstrogener. Foreløpige data fra rotter viser at pasireotid i det minste kan erstatte tamoxifen fullstendig. For å avgjøre om pasireotid hadde aktiviteter hos kvinner med høy risiko for brystkreft, lik de som ble observert hos rotter, ble etterforskerne tildelt et DOD Synergistic Idea-stipend. Disse dataene forventes å bli rapportert snart.

Etterforskerne planlegger å utvide dette arbeidet for i prinsippet å avgjøre om pasireotid har potensial til å behandle DCIS. Etterforskerne planlegger å behandle 24 kvinner, med lav grad (8), middels grad (8) og høy grad (8) ER-positive DCIS-svulster. Etterforskerne vil vurdere effekten på apoptose, celleproliferasjon, angiogenese, ER og PR og fosforylering av IGF-IR og IRS-1 før og etter 20 dagers behandling med pasireotid i kjernebiopsi vs. kirurgiske eksisjonsprøver. Disse endepunktene vil bli målt ved spesifikk immunhistokjemi. Samtidig vil etterforskerne avgjøre om IGF-I-hemming vil redusere angiogenese i DCIS ved bruk av dynamisk kontrastforsterket MR (DCE-MRI) ved 3,0 Tesla, i tillegg til mammografi. Denne MR-teknikken er i stand til å oppdage tidlige endringer av neo-angiogenese assosiert med invasiv brystkreft og DCIS. Pasireotid bør teoretisk hemme angiogenese hos disse kvinnene, slik det gjør hos mus. DCE-MRI kan også vise endringer i tumorvolum, morfologiske og kinetiske egenskaper. Bildediagnostikk vil tjene som et tilleggstiltak for å overvåke respons på behandling. Resultatene vil være korrelert med patologi og immunhistokjemiske endepunkter.

I vårt tidligere arbeid bemerket etterforskerne at det var en økning i blodsukker tidlig etter oppstart av pasireotid, men arbeidet til andre har indikert at denne bivirkningen varer bare i flere uker. Etterforskerne fant at undertrykte nivåer av insulin (på grunn av pasireotideffekt på β-celler) begynte å stige etter dag 10 av behandlingen. Derfor vil en utvidelse av behandlingsperioden fra 10 til 20 dager med daglig overvåking av pasienter gjøre oss i stand til å sikre at den tidlige forhøyede glukosen assosiert med pasireotid bare er midlertidig. En annen bivirkning er reduksjon i sirkulerende nivåer av IGF-I. Teoretisk sett kan dette føre til kroppsendringer assosiert med veksthormonmangel (GHD). Selv om tamoxifen og raloxifen også senker serum IGF-I, og kvinner som tar det vanligvis ikke klager over symptomer på GHD, er dette et problem som må undersøkes videre. Imidlertid, hvis pasireotid er funnet å være effektivt i behandlingen av DCIS, vil fordelen sannsynligvis oppveie risikoen.