Quimioprevenção do câncer de mama por SOM230, um inibidor de ação do IGF-I

O carcinoma ductal in situ (CDIS) é um precursor direto do câncer de mama invasivo e também um marcador de uma chance aumentada de desenvolver câncer invasivo na mama ipsilateral e contralateral. A cirurgia e a radioterapia são usadas como tratamento para CDIS e o tratamento subsequente com antiestrogênios tem sido eficaz na redução da ocorrência de câncer de mama invasivo em pacientes com CDIS. Infelizmente, o tratamento com antiestrogênios traz efeitos colaterais e toxicidades potenciais. Os pesquisadores têm dados que sugerem que a inibição da ação do IGF-I na mama será mais eficaz do que os antiestrogênios, aumentando as esperanças de que possa ser eficaz o suficiente como tratamento isolado. A pasireotida é um análogo da somatostatina que previne o desenvolvimento mamário por inibir a ação do IGF-I diretamente na glândula mamária e também indiretamente, sem causar sintomas e sinais da menopausa. Como tanto o estrogênio (E2) quanto a progesterona (P) requerem IGF-I para agir, parte do efeito inibitório da pasireotida é na prevenção da ação do estrogênio. Os pesquisadores têm dados que indicam que o IGF-I também tem ações diretas na mama que são independentes dos hormônios esteróides. Um exemplo é que o IGF-I tem um efeito estimulador direto no desenvolvimento mamário na ausência de E2. Além disso, o IGF-I tem efeitos nas linhas de células tumorais ER-negativas que podem ser revertidas pela inibição do IGF-I. Se a pasireotida inibisse os efeitos relacionados e não relacionados com E2 do IGF-I, provavelmente seria mais eficaz do que os antiestrogênios. Dados preliminares em ratos mostram que a pasireotida, no mínimo, pode substituir totalmente o tamoxifeno. Para determinar se a pasireotida tinha atividades em mulheres com alto risco de câncer de mama, semelhantes às observadas em ratos, os investigadores receberam uma bolsa DOD Synergistic Idea. Esses dados devem ser divulgados em breve.

Os investigadores planejam expandir este trabalho para determinar, em princípio, se a pasireotida tem potencial para tratar CDIS. Os investigadores planejam tratar 24 mulheres, com tumores de baixo grau (8), grau intermediário (8) e alto grau (8) CDIS ER-positivo. Os investigadores irão avaliar o seu efeito na apoptose, proliferação celular, angiogénese, ER e PR e fosforilação de IGF-IR e IRS-1 antes e após 20 dias de tratamento com pasireotida em core biópsia vs. amostras de excisão cirúrgica. Esses endpoints serão medidos por imuno-histoquímica específica. Simultaneamente, os investigadores determinarão se a inibição do IGF-I reduzirá a angiogênese no CDIS usando ressonância magnética dinâmica com contraste aprimorado (DCE-MRI) a 3,0 Tesla, além da mamografia. Esta técnica de ressonância magnética é capaz de detectar alterações precoces da neoangiogênese associadas a cânceres de mama invasivos e CDIS. A pasireotida teoricamente deveria inibir a angiogênese nessas mulheres, como ocorre em camundongos. O DCE-MRI também pode mostrar alterações no volume do tumor, características morfológicas e cinéticas. A imagem servirá como uma medida adicional para monitorar a resposta ao tratamento. Os resultados serão correlacionados com a patologia e desfechos imuno-histoquímicos.

Em nosso trabalho anterior, os investigadores observaram que houve um aumento na glicose no sangue logo após o início do pasireotido, mas o trabalho de outros indicou que esse efeito colateral dura apenas algumas semanas. Os investigadores descobriram que os níveis suprimidos de insulina (devido ao efeito do pasireotido nas células β) começaram a aumentar no dia 10 do tratamento. Portanto, estender o período de tratamento de 10 para 20 dias com monitoramento diário dos pacientes nos permitirá ter certeza de que a elevação precoce da glicose associada ao pasireotido é apenas temporária. Outro efeito colateral é a redução dos níveis circulantes de IGF-I. Teoricamente, isso poderia levar a alterações corporais associadas à deficiência de hormônio do crescimento (GHD). Embora o tamoxifeno e o raloxifeno também diminuam o IGF-I sérico, e as mulheres que o tomam geralmente não se queixem de sintomas de DGH, esse é um problema que deve ser melhor investigado. No entanto, se a pasireotida for eficaz no tratamento do CDIS, o benefício provavelmente superará o risco.